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„Mukoviszidose“ – Versionsunterschied

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<ref name="PMID24429096">M. P. Boyle, K. De Boeck: ''A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect.'' In: ''The Lancet. Respiratory medicine.'' Band 1, Nummer 2, April 2013, {{ISSN|2213-2600}}, S.&nbsp;158–163, {{DOI|10.1016/S2213-2600(12)70057-7}}, PMID 24429096 (Review).</ref>
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<ref name="PMID24627308">L. S. Conwell, A. B. Chang: ''Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis.'' In: ''The Cochrane database of systematic reviews.'' Band 3, 2014, {{ISSN|1469-493X}}, S.&nbsp;CD002010, {{DOI|10.1002/14651858.CD002010.pub4}}, PMID 24627308 (Review).</ref>
<ref name="PMID24801204">V. A. Peotta, P. Bhandary u.&nbsp;a.: ''Reduced blood pressure of CFTR-F508del carriers correlates with diminished arterial reactivity rather than circulating blood volume in mice.'' In: ''PloS one.'' Band 9, Nummer 5, 2014, {{ISSN|1932-6203}}, S.&nbsp;e96756, {{DOI|10.1371/journal.pone.0096756}}, PMID 24801204, {{PMC|4011854}}.</ref>
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<ref name="PMID25217870">T. A. VanWort, J. A. Lee u.&nbsp;a.: ''Female cystic fibrosis mutation carriers and assisted reproductive technology: does carrier status affect reproductive outcomes?'' In: ''Fertility and sterility.'' Band 102, Nummer 5, November 2014, {{ISSN|1556-5653}}, S.&nbsp;1324–1330, {{DOI|10.1016/j.fertnstert.2014.07.1234}}, PMID 25217870.</ref>
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Version vom 21. März 2015, 16:47 Uhr

Klassifikation nach ICD-10
E84 Zystische Fibrose
E84.0 Zystische Fibrose mit Lungenmanifestationen
E84.1 Zystische Fibrose mit Darmmanifestationen
E84.8 Zystische Fibrose mit sonstigen Manifestationen
E84.9 Zystische Fibrose, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Mukoviszidose (lat. mucus ‚Schleim‘ und viscidus ‚zäh‘, bzw. ‚klebrig‘), auch zystische Fibrose (ZF, engl. cystic fibrosis, CF) genannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Ursache dieser Erkrankung ist eine durch Mutation bedingte Fehlfunktion von Chloridkanälen bestimmter Körperzellen, wodurch die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Die betroffenen Zellen sind nicht in der Lage mittels Osmose Wasser in das umliegende Gewebe zu ziehen, wodurch der Wassergehalt des Bronchialsekrets sowie der Sekrete der Bauchspeicheldrüse, der Leber (Galle), inneren Geschlechtsorgane und akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie des Dünndarms zu niedrig ist. Die Sekrete werden dadurch zähflüssig und in den betroffenen Organen kann es zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art kommen. Mukoviszidose ist daher eine Multisystemerkrankung. Bisher sind über 1900 unterschiedliche Mutationen bekannt, die bei den Betroffenen zu einer Mukoviszidose führen können.[1]

Erste Symptome zeigen sich in bereits in der frühen Kindheit.[2] Die Erkrankung ist derzeit nicht heilbar. Durch den medizinischen Fortschritt konnten über die letzten Jahrzehnte neue Behandlungsmöglichkeiten etabliert werden, durch die die mittlere Lebenserwartung von ursprünglich etwa 20 Jahren mehr als verdoppelt wurde.[3] Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit und die häufigste letale genetische Erkrankung in der hellhäutigen Bevölkerung. Statistisch gesehen kommt in dieser Bevölkerungsgruppe auf 2000 Lebendgeburten ein erkranktes Kind.[2] Dabei gibt es erhebliche regionale Schwankungen in der Häufigkeit der Erkrankung.

Epidemiologie

In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose bei etwa 1:2000. In Deutschland leben derzeit ungefähr 8000 an Mukoviszidose erkrankte Menschen. Pro Jahr werden etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose in Deutschland geboren.[4] Mukoviszidose steht an erster Stelle der Erbkrankheiten, die bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr zum Tod führen.[5]

Die Allelfrequenz liegt in der deutschen Bevölkerung bei etwa 0,04 bis 0,05[4]. Diese Zahl ist ein Maß für die relative Häufigkeit eines Allels in einer Population. Der Wert von 0,04 bedeutet, dass 4 % der Bevölkerung ein defektes CFTR-Gen trägt. Diese rund drei Millionen Menschen sind gesunde Genträger, die das mutierte Allel weitervererben können. Man spricht in diesem Fall von heterozygoten Merkmalsträgern. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei heterozygote Merkmalsträger ein Kind zeugen hat – bezogen auf die Gesamtpopulation dann eine Wahrscheinlichkeit von 0,04² = 0,16 % = 1:625. Da dem autosomal-rezessiven Erbgang folgend nur jedes vierte Kind dabei an Mukoviszidose erkrankt, reduziert sich die Wahrscheinlichkeit auf 1:2500. In epidemiologischen Studien wurde für Deutschland ein Wert von 1:3300 ermittelt.[6][7][8] Weltweit betrachtet sind die Mukoviszidose-Inzidenzen sehr unterschiedlich. Die weltweit höchste Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose hat Irland mit 1:1800.[7][8] Den in Europa niedrigsten Wert hat Finnland mit 1:25.000.[8] Bei Menschen afrikanischer Abstammung beträgt das Risiko etwa 1:17.000. Für Menschen asiatischer Abstammung ist es mit etwa 1:90.000 am unwahrscheinlichsten mit der Erkrankung geboren zu werden.

Derzeit sind 1994 unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen statistisch erfasst (Stand März 2015).[9] Diese Mutationen sind über die Gesamtbevölkerung sehr ungleichmäßig verteilt. So haben weniger als 20 Mutationen einen Anteil von über 0,1 Prozent und nur fünf Mutationen einen Anteil von über 1 Prozent an der Gesamtzahl der Mukoviszidoseerkrankungen. Die mit Abstand am häufigsten auftretende Mutation hat die Bezeichnung ΔF508. Sie findet sich in etwa 2/3 aller CFTR-Allele von Mukoviszidosepatienten.[10] Innerhalb von Europa nimmt dabei die Prävalenz von Nord-West nach Süd-Ost ab.[11][12]

Bei den 1994 erfassten Mutationen stellen nicht-synonyme Mutationen, das sind Punktmutationen, bei denen für eine andere Aminosäure codiert wird, mit 39,7 % den Hauptanteil. Es folgen Frameshift-Mutationen, das sind Verschiebungen des Leserasters von CFTR auf der DNA, mit 15,7 % und Spleißmutationen mit 11,4 %. Der Anteil an Nonsense-Mutationen liegt bei 8,3 %, der von in frame-Deletionen und in frame-Insertionen 2,0 %. Große Insertionen und Deletionen haben eine Häufigkeit von 2,6 %. Promotermutationen im CFTR-Gen, das sind Punktmutationen im Promoterbereich von CFTR, die zu einer verminderten Genexpression von CFTR führen, sind mit einem Anteil von 0,75 % vergleichsweise selten. Lediglich 13,5 % der erfassten Mutationen in codierenden Bereichen von CFTR führen nicht zu einer Erkrankung. Bei insgesamt 6,1 % ist der Mutationstyp noch unbekannt.[9]

Durch den Gründereffekt können manche, eher seltene Mutationen in einigen Populationen deutlich überrepräsentiert sein.[13][14] Der Gründereffekt kann dabei durch religiöse, ethnische oder geografische Isolation entstehen.[10]

Genetik und Molekularbiologie

Autosomal-rezessiver Erbgang

Die Ursache für Mukoviszidose sind verschiedene Mutationen im CFTR-Gen, das beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosoms 7 (Genlocus q31.2) sitzt. Das CFTR-Gen codiert für das Protein Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Dieses Genprodukt fungiert in der Zellmembran als Chloridkanal. Durch die Veränderung im Gen wird ebenso das Protein verändert und die Kanalfunktion bleibt aus oder ist eingeschränkt. Es handelt sich somit um eine Mutation, die zu einem Funktionsverlust des betroffenen Proteins führt (Loss-of-Function-Mutation). Die häufigste Mutation dieses Gens wird ΔF508 genannt. ΔF508 bezeichnet das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin (‚F‘ im Einbuchstabencode) an der Position 508 im CTFR-Protein und betrifft etwa sieben von zehn Menschen mit Mukoviszidose.[15]

Bisher sind insgesamt über 1900 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt, welche in unterschiedlichen Populationen mehr oder weniger gehäuft auftreten. Eine Besonderheit dabei ist, dass bei der Mukoviszidose auch zwei verschiedene Mutationen des CFTR-Gens, also zwei verschiedene Allele desselben Gens, dennoch zur Erkrankung führen können. Diese besondere Konstellation eines autosomal-rezessiven Erbgangs wird dementsprechend Compound-Heterozygot genannt.[16]

Da Mukoviszidose autosomal-rezessiv vererbt wird, tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn der Merkmalsträger von beiden Elternteilen je ein mutiertes Gen erbt. Sind beide Elternteile Träger je eines mutierten und eines unveränderten Genes, dann ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei intakte Genkopien erhält, 25 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind mit einer intakten und einer mutierten Kopie zwar gesund ist, aber die Mutation weitervererben kann, ist 50 % und die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, also von beiden Eltern die krankmachende Variante erbt, beträgt ebenfalls 25 %. Sind beide Eltern erkrankt, würden auch alle Kinder die Erkrankung erben. Allerdings ist dies sehr unwahrscheinlich, da die Betroffenen meist unfruchtbar[17] sind.

Pathologie

Das CFTR-Protein ist ein an der Zellmembran lokalisierter, durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) regulierter Chloridkanal, der vor allem von Epithelzellen exprimiert wird.[18] Je nach Mutation kann die Expression des Chloridkanals unterdrückt werden oder es befinden sich nur defekte oder in ihrer Funktion oder Funktionsdauer eingeschränkte CFTR-Protein in der Zellmembran. Dadurch ist wiederum die Chloridsekretion der betroffenen Zelle gestört, was eine geringere osmotische Treibkraft des Wassers und damit eine geringere Diffusion von Wasser aus der Zelle zur Folge hat.[19] Auf dieses Ungleichgewicht beim transzellulären Ionentransport reagiert die Zelle durch eine vermehrte Expression von epithelialen Natriumkanälen (ENaC), was eine erhöhte Aufnahme von Natriumionen durch die Zelle nach sich zieht. Zum osmotischen Ausgleich der hohen Konzentration von Natriumionen in der Zelle strömt Wasser in die Zelle ein.[20] Der Verlust von Wasser auf der apikalen Seite der Zelle führt zu einer Erhöhung der Viskosität der Zellsekrete.

Das aus 1480 Aminosäuren bestehende CFTR-Protein wird von den Endothelzellen in neun bis zehn Minuten im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert.[21] Die Faltung des hochkomplexen Proteins dauert etwa 30 bis 120 Minuten. Der Faltungsprozess wird durch ein ganzes Arsenal von Chaperonen,[22] wie beispielsweise Hsp70, Hsp40, Hsp90 und Calnexin untersützt.[23] Liegt das Protein in diesem Zeitraum nicht korrekt gefaltet vor, so wird über Chaperone wie Hsp70 die Ubiquitin-Protein-Ligase UBR1 rekrutiert, die das falsch gefaltete CFTR ubiquitinyliert und dadurch dem Abbau im 26s-Proteasom zuführt.[23] Diese Proteinqualitätskontrolle ist ein zelluärer Schutzmechanismus, der für die Aufrechterhaltung eines funktionierenden Proteoms und zum Überleben der Zelle von grundlegender Wichtigkeit ist. Das Kriterium, das über Abbau im Proteasom und – im Fall von CFTR – Transport zur Zellmembran entscheidet, ist allerdings nicht eine verminderte Funktion des Proteins, sondern seine signifikant reduzierte Faltungskinetik. Möglicherweise würde das Protein, wenn es ausreichend Zeit hätte, noch korrekt falten.[24] Tatsächlich werden auch im gesunden homozygoten Menschen etwa 75 % der CFTR-Proteine von der Proteinqualitätskontrolle als „falsch“ gefaltet erkannt und abgebaut.[21]

Mutationsklassen

Die sechs verschiedenen Mutationsklassen.

Die fast 2000 Mutationen die Mukoviszidose verursachen lassen sich in sechs Klassen einteilen, die sich in ihrem Pathomechanismus unterscheiden.[25]

Klasse I

Bei Klasse-I-Mutationen ist der Gendefekt so schwerwiegend, dass kein CFTR-Protein produziert wird. Die Ursache hierfür können verfrühte Stopcodons sein, die bei der Transkription zu einer gekürzten, instabilen mRNA führen. Beispiele hierfür sind die Mutationen Gly542X, Trp1282X, and Arg553X. Eine andere Ursache können kanonische Spleißmutationen, wie zum Beispiel 621+1G→T, und chromosomale Deletionen, wie CFTRdel2,3, sein, die ebenfalls zu einem Ausfall der CFTR-Produktion im endoplasmatischen Retikulum führen.[1]

Klasse II

Eine Proteinsyntese findet bei Klasse-II-Mutationen zwar statt, jedoch stimmt durch eine Mutation im CFTR-Gen die Primärstruktur des CFTR-Proteins nicht. Dies wirkt sich auf die Tertiärstruktur des Proteins aus, das Protein ist falsch gefaltet. Diese Proteinfehlfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle der Zelle erkannt, das Protein wird ubiquitinyliert, ins Proteasom transportiert und dort zerlegt. Die weltweit häufigste CFTR-Mutation ΔF508 gehört zu dieser Klasse, ebenso wie die Mutationen Asn1303Lys, Ile507del, Arg560Thr und Gly85Glu.[1]

Klasse III

Im Fall von Klasse-III-Mutationen wird das CFTR-Protein produziert und an der Zellmembran auch exprimiert. Der Chloridkanal ist allerdings nicht funktionsfähig, weil er sich nicht öffnen lässt. Beispiele für diese Klasse sind die Mutationen Gly551Asp, Gly178Arg, Gly551Ser und Ser549Asn.[1]

Klasse IV

Auch bei Klasse-IV-Mutationen wird CFTR an der Zellmembran exprimiert. Der Chloridkanal lässt sich öffnen, allerdings ist seine Durchlässigkeit für Chloridionen stark eingeschränkt. Dies ist beispielsweise bei den Mutationen Arg117His, Arg347Pro, Arg117Cys und Arg334Trp der Fall.[1]

Klasse V

Bei Klasse-V-Mutationen wird zu wenig CFTR-Protein produziert. Ursache hierfür sind meist Mutationen in Introns, die zu einem alternativen Spleißen führen und dadurch unmittelbar negativ die Menge an produziertem CFTR-Protein beeinflussen. Beispiele hierfür sind die Mutationen 3849 + 10kbC→T, 2789 + 5G→A und 5T.[1]

Klasse VI

Diese Mutationsklasse ist vergleichsweise selten. Bei ihr wird funktionsfähiges CFTR-Protein an der Zellmembran exprimiert, allerdings ist die Stabilität des Proteins an der Zellmembran reduziert, so dass es vergleichsweise schnell wieder in das Zytoplasma zurückkehrt und abgebaut wird. Ein Beispiel hierfür ist die Mutation 4326delTC.[1] Im Vergleich zum Wildtyp hat dieses Genprodukt eine um den Faktor 5 bis 6 höhere Degradationsrate.[26]

Klinisches Bild

Je nach Typ der Mutation sind die Symptome der Erkrankung mehr oder weniger stark ausgeprägt. Hat der Patient verschiedene Mutationen der CFTR-Gene beider Chromosomen, kommt es nur zur Ausprägung der Symptome des geringeren Defekts. Menschen mit wenig beeinträchtigenden Mutationen haben häufig nur Bauchspeicheldrüsenprobleme, bei schwerwiegenden Mutationen können alle genannten Symptome auftreten.

Atemtrakt

Der zähflüssige Schleim in den Bronchien führt zu chronischem Husten, Bronchiektasien, häufig wiederkehrenden Lungeninfekten und schweren Lungenentzündungen. Das zähe Sekret kann vom Flimmerepithel der Trachea und der Bronchien nur schwer abtransportiert werden. Daher stellt es ein gutes Nährmedium für Krankheitserreger wie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia und die „schwarze Hefe“ (Exophiala dermatitidis und Exophiala phaeomuriformis) dar. Häufig leiden Betroffene auch an Aspergillose. Eine Folge der häufigen und langwierigen Lungeninfekte kann eine zunehmende Lungeninsuffizienz sein, die sich durch chronischen Sauerstoffmangel und Atemnot bemerkbar macht. Durch den chronischen Sauerstoffmangels hat die Mehrzahl der betroffenen Menschen Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger. Die chronischen endobronchialen Infektionen führen im Endstadium zu Zysten, Abszesse und Lungenfibrose, also zu einer extensiven Zerstörung der Atemwege, die auch meist die Ursache für die frühe Sterblichkeit von Mukoviszidosepatienten ist.[27]

Oxidativer Stress reduziert die Expression von CFTR in der Lunge.[28] So konnten bei gesunden Rauchern, im Vergleich zu gesunden Nichtrauchern, Hinweise auf niedrigere Werte von CFTR in der Lunge gefunden werden.[29] Oxidativer Stress wiederum kann durch Glutathion, ein körpereigenes Antioxidans, reduziert werden. Es hat eine wichtige Funktion zum Schutz der Lunge bei oxidativem Stress. Das Enzym Glutamatcysteinligase beeinflusst die Glutathion-Synthese in den Zellen. Ein Polymorphismus am GCLC-Gen, das für die Glutamatcysteinligase codiert, kann eine erhöhte Produktion von Glutathion in der Lunge bewirken. In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden 440 Mukoviszidose-Patienten auf den möglichen Einfluss des GCLC-Polymorphismus auf das Krankheitsbild untersucht. Dabei wurde ein signifikater Zusammenhang zwischen dem funktionalen Polymorphismus von CFLC und der schwere der Mukoviszidose bei Patienten mit einem CFTR-Genotyp der milden Form festgestellt.[30]

Verdauungstrakt

Im Darm kommt es bei Säuglingen in 10 % der Fälle zum Mekonium-Ileus, einer schweren Darmobstruktion durch die zähen ersten Faeces (Stuhl). Bei Älteren finden sich in 20 % Obstruktionssyndrome durch zähflüssige Darmsekrete. Hierbei kann es im Einzelfall zur Komplikation kommen, dem Mekonium-Ileus-Äquivalent. Auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse ist gestört. 2 % der Kinder und 50 % der Erwachsenen haben einen Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit). Durch das fehlende Sekret entstehen chronische Durchfälle, Maldigestion, Mangelernährung und Verdauungsstörungen sowie Untergewicht. Ist auch die endokrine Funktion des Pankreas betroffen, kann es zum so genannten pankreatogenen Diabetes mellitus kommen. Durch Störung der Leber- und Gallenwegsfunktion neigen betroffene Erwachsene zu Leberzirrhose und Gallensteinen.

Fortpflanzungsorgane

Durch Störung der Sekrete der Geschlechtsorgane besteht bei erkrankten Männern meist Unfruchtbarkeit durch Funktionsstörung der Samenleiter. Spermien werden jedoch normal gebildet. Bei Frauen ist durch zähflüssige Sekrete im Zervixkanal die Fruchtbarkeit vermindert.

Skelettsystem

Computertomographie eines akuten Bruchs der 5. Rippe eines 37-jährigen Patienten mit Mukoviszidose. Darunter in der 6. und 7. Rippe subakute Pseudarthrosen, infolge nicht verheilter Rippenfrakturen.[31]

Die bei Mukoviszidosepatienten in den vergangenen Jahrzehnten erreichten erheblichen Verbesserungen in der Überlebensrate führen zum vermehrten Aufkommen von Spätkomplikationen, zu denen Osteoporose zählt.[32] Erwachsene Mukoviszidosepatienten haben eine signifikant reduzierte Knochendichte.[33][34] Dies erhöht das Risiko von Knochenbrüchen und die Ausbildung einer Kyphose („Buckel“).[35] Rippenfrakturen sind bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten um den Faktor 10 bis 100 häufiger, als in einer gesunden Vergleichsgruppe.[31][35]

Die genauen Ursachen für die reduzierte Knochendichte sind noch nicht ausreichend erforscht. Es handelt sich offensichtlich um ein sehr komplexes Zusammenspiel mehrerer Pathomechanismen. Eine wesentliche Rolle spielt dabei offensichtlich der schlechte Ernährungszustand, die Malabsorption von Vitamin D und K,[32] sowie ein verminderter Calcium- und Phasphatgehalt im Serum.[36] Studien konnten zudem zeigen, dass während infektiöser Phasen die Knochenresorption (Knochenabbau) erhöht ist und Störungen in der Knochenbildung zu beobachten sind.[32] So ist in solchen Phasen die Zahl der für den Knochenabbau verantwortlichen Osteoklasten signifikant erhöht.[37][38] Neuere Forschungsergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass die gestörte Funktion des CFTR-Proteins zu einer Funktionsstörung der für die Knochenbildung verantwortlichen Osteoblasten führt.[32] Osteoblasten exprimieren CFTR.[39] Das Fehlen des Chloridkanals führt bei Osteoblasten offensichtlich zu Störungen des Gleichgewichts zwischen Osteoprotegerin und Prostaglandin E2.[40] Auch die langzeitige Anwendung von Medikamenten, insbesondere von Glucocorticoiden zur Verbesserung des respiratorischen Zustands, kann den Knochenabbau fördern. Dies ist vor allem bei Mukoviszidosepatienten mit einer Lungentransplantation der Fall. Sie erhalten zu Unterdrückung der Organabstoßung in der akuten Phase Glucocorticoide in hohen, danach in niedrigen Dosen.[41][32]

Sonderfall CAVD

Die kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CAVD für engl. congenital aplasia of vas deferens) ist eine angeborene Fehlbildung, die zu einem Fehlen der Samenleiter führt. Die meisten betroffenen Männer tragen Mutationen im CFTR-Gen.[42] Solche Fälle können als milde Sonderform einer Mukoviszidose angesehen werden. Verantwortlich für die milde Ausprägung ist ein besonderes Mutationsspektrum, insbesondere des 5T-Allels. 70 bis 80 % der Männer mit CAVD haben zwei Mutationen im CFTR-Gen, wobei eine davon ein mildes Allel ist, das beispielsweise nur einen Aminosäureaustausch in einer Transmembranregion verursacht.[43]

Diagnostik

Der Schweißtest ist bei Verdacht auf Mukoviszidose das Mittel der Wahl.[44] Dabei wird mit Hilfe des Arzneistoffs Pilocarpin die Schweißausscheidung stimuliert. Dazu wird ein schwacher Gleichstrom auf der Haut angelegt, der die Diffusion von Pilocarpin zu den Schweißdrüsen der Haut vermittelt. Dieses Verfahren wird Iontophorese genannt. Mit einer Kapillare wird eine Schweißprobe aus dem stimulierten Areal aufgesaugt und die Probe quantitativ auf den Gehalt von Natrium oder Chlorid analysiert. Liegt der Gehalt an Natriumchlorid in der Probe oberhalb von 80 mmol/l, so besteht ein erheblicher Verdacht auf Mukoviszidose. Der Normalwert liegt im Bereich von 5 bis 55 mmol/l. Der Schweißtest wird üblicherweise an zwei verschiedenen Tagen wiederholt. Fällt er positiv aus oder sind die Ergbnisse nicht eindeutig erfolgt im Normalfall eine DNA-Analyse (Gentest).[45]

Eine aufwendigere Alternative zum Schweißtest ist die Bestimmung von immunreaktivem Trypsin im Blutserum.[45] Er wird üblicherweise am fünften Lebenstag durchgeführt. Dazu wird Vollblut aus der Ferse entnommen und das Trypsin mittels Radioimmunassay bestimmt. Der Normalwert liegt unterhalb von 80 ng/ml. Die Ergebnisse sind aussagekräftiger als beim Schweißtest.[46]

Schon vorgeburtlich kann man mit molekulargenetischer Diagnostik aus fetalen Zellen verschiedene Prädispositionen nachweisen.

Die ersten Programme für ein Neugeborenenscreening (NGS) auf Mukoviszidose begannen 1981 in Neuseeland und Australien.[47] In der Schweiz wird seit 2011 im Rahmen des Neugeborenenscreenings routinemäßig auch auf Mukoviszidose geprüft.[48] Derzeit (Stand 2013) wird dies auch in den Vereinigten Staaten, England, Irland, Schottland, Frankreich, Österreich, Polen, in den Niederlanden sowie in Regionen Italiens und Spaniens so gehandhabt.

In Mecklenburg-Vorpommern wird seit 2012 bei allen Neugeborenen im Rahmen des Neugeborenenscreening auf Stoffwechselkrankheiten auch ein Test auf Mukoviszidose angeboten.[49] Im Jahr 2013 wurden nur etwa 15 % der Neugeborenen in Deutschland auf Mukoviszidose hin untersucht. Deshalb wird nur bei etwa 58 % der Kinder mit Mukoviszidose die Erkrankung im ersten Lebensjahr erkannt. Das Durchschnittsalter bei der Diagnosestellung beträgt 4,8 Jahre. 7,6 % der Patienten sind bei der ersten Diagnosestellung 18 Jahre oder älter (Stand 2012).[50] Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht eine zeitnahe Behandlung, mit der der Verlauf und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden kann. Gegenüber der klinischen Diagnosestellung verspricht man sich auch einen langfristigen Kostenvorteil.[51] Es gibt daher seit Jahren, speziell aus dem Bereich der Ärzteschaft, die Forderung nach einem bundesweiten Neugeborenenscreening.[52][51] In den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich und Australien wird ein genbasiertes Verfahren verwendet. Das deutsche Gendiagnostikgesetz gestattet dies nur unter strengen Auflagen. Auch aus diesem Grund wird in Deutschland der Trypsin-Test favorisiert.[53]

Therapie

Dank Krankengymnastik, Inhalationen und Medikamenten, insbesondere durch ständig verbesserte Verdauungsenzyme und Antibiotika, die in den vergangenen Jahren auf den Markt gekommen sind, hat sich die Prognose der erkrankten Menschen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die Behandlung wirkt jedoch nicht ursächlich heilend, sondern nur symptomatisch. Die Mukoviszidose ist ein Systemdefekt, der verschiedene Organe betrifft; da eine ursächliche Behandlung nicht möglich ist, muss jede Störung der einzelnen Organsysteme gesondert therapiert werden.

Symptomatische Behandlung

Bei Kindern mit Gedeihverzögerung kann eine Therapie mit Wachstumshormonen indiziert sein. Ein besseres Wachstum mit verbessertem Körpergewicht führt auch zu weniger Krankenhausaufnahmen, weniger Antibiotika-Behandlungen und einer verbesserten Lungenfunktion.[54] Genauso wichtig ist die Gabe von Medikamenten zum Lösen des zähen Schleims in den Bronchien durch Inhalation und Durchführung der anschließenden autogenen Drainage oder der modifizierten autogenen Drainage, beides speziell entwickelte Atemtherapien zum schonenden Abtransport des Sekretes aus der Lunge.

Neben Medikamenten zur Inhalation, die den zähen Schleim lösen, kommen auch Inhalationsmedikamente zur Erweiterung der Bronchien zum Einsatz, ebenso Antibiotika oder Corticosteroide, die ebenfalls inhalativ appliziert werden.

Ferner ist die gezielte antibiotische Behandlung der häufigsten Erreger zu nennen, sowie die Verabreichung von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K).

Die Lunge von Menschen mit Mukoviszidose wird häufig von immer wiederkehrenden Infekten heimgesucht, die das Lungengewebe dauerhaft schädigen. Insbesondere Problemkeime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia oder resistente Keime verursachen häufig schwere Lungenentzündungen bei Mukoviszidose. Eine große Bedeutung kommt daher der Bekämpfung dieser Keime zu. Die Lunge der meisten betroffenen Erwachsenen weist eine chronische Besiedelung mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa auf, was häufig zu einer Verschlechterung der Lungensituation führt.

Einige der genannten Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa, bilden zusammen mit dem zähen Schleim einen Biofilm in der Lunge der Erkrankten. Durch den zähen Schleim finden die Bakterien einen idealen Nährboden vor, in dem sie sich regelrecht verschanzen und für Antibiotika daher nur schwer zugänglich sind. Hier werden hochdosierte Antibiotika-Gaben meist intravenös und in dreimonatigen Abständen über eine Dauer von 14 Tagen verabreicht. Außerdem gibt es inzwischen Antibiotika auf dem Markt, die die Kommunikation der Bakterien untereinander stören. Die Bakterien sind nur dann in der Lage, einen Biofilm aufzubauen, wenn sie untereinander kommunizieren können. An der Entwicklung weiterer Substanzen wird geforscht.

Bei zunehmender Lungeninsuffizienz wird der Atemluft dauerhaft Sauerstoff zugemischt (Sauerstoff-Langzeittherapie). Unter dem Markennamen Pulmozyme wird rekombinante humane DNase (rhDNAse, Dornase alpha) als inhalatives Medikament zur Auflösung der im Schleim vorhandenen DNA-Filamente eingesetzt. Diese DNA-Filamente sind Überbleibsel von Neutrophilen Granulozyten. Neutrophile Granulozyten sind Zellen des Immunsystems, die in die Lunge einwandern, um dort angesiedelte Bakterien zu attackieren. Nach getaner Arbeit werden die Neutrophilen Granulozyten von wieder anderen Zellen des Immunsystems entsorgt, wobei besagte DNA-Filamente der Neutrophilen Granulozyten übrig bleiben. Diese DNA-Filamente tragen zusätzlich zur Zähigkeit des ohnehin schon zähen Schleims in der Lunge der Betroffenen bei. Durch die Gabe von Dornase alpha wird die Spinnbarkeit des Schleims herabgesetzt und die mukoziliäre Clearance verbessert.

Bei Sonderproblemen wie Diabetes mellitus oder der gestörten Produktion von Gallensäuren müssen auch diese Probleme medikamentös behandelt werden. Bei auftretendem Darmverschluss, dem sogenannten Mekonium-Ileus-Äquivalent, muss sofort ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Für die Behandlung von Osteoporose bei Mukoviszidose gibt es bisher noch keine Richtlinien. Der Schwerpunkt sollte bei vorbeugenden Maßnahmen liegen, die unter anderem eine gesunde Ernährung mit Calcium- und Vitamin-D-Substitution, sowie körperliche Aktivität beinhalten. Eine vorhandene Osteoporose kann prinzipiell mittels Bisphosphonaten, Hormonersatztherapie oder Calcitonin behandelt werden. Die wenigen verfügbaren Studien über Bisphosphonatbehandlung bei Patienten mit Mukoviszidose belegen zwar eine Zunahme der Knochendichte, aber die Zahl der Knochenbrüche wird nicht signifikant gesenkt.[55]Referenzfehler: Ungültige Verwendung von <ref>: Der Parameter „name“ darf kein reiner Zahlenwert sein. Benutze einen beschreibenden Namen. Über die Behandlung der Osteoporose mit Raloxifen, Strontiumranelat und Teriparatid bei Patienten mit Mukoviszidose liegen noch keine Studienergebnisse vor.Referenzfehler: Ungültige Verwendung von <ref>: Der Parameter „name“ darf kein reiner Zahlenwert sein. Benutze einen beschreibenden Namen.

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen in einer speziellen Ambulanz in einem Krankenhaus, einer Uniklinik oder bei einem niedergelassenen Spezialisten sind ein wesentlicher Bestandteil der der Therapie.

Unterstützende Maßnahmen

Dem durch die exokrine Pankreasinsuffizienz bedingten Gewichtsverlust wird durch die Gabe hochkalorischer, fettreicher Kost und die Verabreichung von Verdauungsenzymen entgegengewirkt. Dem Körpergewicht von Mukoviszidose-Patienten kommt eine große Bedeutung zu. Je länger ein normales oder ideales Gewicht gehalten und Untergewicht verhindert werden kann, desto günstiger wirkt sich dies auf die Lungenfunktion der Betroffenen aus. Erkrankte mit starkem Untergewicht weisen bei den Kontrolluntersuchungen in der Regel schlechtere Lungenfunktionswerte auf als solche mit normalem Körpergewicht oder mit nur minimalem Untergewicht. Von dieser Regel gibt es selbstverständlich Ausnahmen. Zu beachten ist, dass die erschwerte Atmung (z. B. durch Obstruktion der Lunge) den Kalorienverbrauch abermals erhöht. Dieser Tatsache wird üblicherweise durch Erhöhung der Kalorienzufuhr Rechnung getragen.

Zur unterstützenden Therapie gehört regelmäßige sportliche Betätigung wie Laufen, Joggen, Radfahren, Tanzen o. ä.. Die für den Einzelnen jeweils günstigste Sportart, wird dem jeweiligen Gesundheitszustand angepasst und vom behandelnden Arzt empfohlen.

Medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache

Die Strukturformel von Ivacaftor

Ivacaftor (Kalydeco) (Pharmazeutischer Unternehmer: Vertex Pharmaceuticals) ist das erste Medikament, das für die Behandlung der primären Ursache einer Mukoviszidose zugelassen wurde.[56] Es wurde im Januar 2012 von der Food and Drug Administration (FDA)[57] und im Juli desselben Jahres von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)[58][59] für die Behandlung von Patienten im Alter über sechs Jahren mit einer G551D-Mutation[60] freigegeben.[61] Etwa 4 bis 5 % aller Mukoviszidose-Patienten weisen diese Mutation auf.[62] Dies entspricht etwa 3000 Patienten weltweit.[8] In Europa haben etwa 1500 Mukoviszidose-Patienten eine G551D-Mutation.[62] In Deutschland weisen nur für etwa 2 % der Mukoviszidose-Patienten die notwendige Indikation für eine Behandlung mit Ivacaftor auf.[63] Die Behandlungskosten betragen in den Vereinigten Staaten etwa 300.000 $ pro Patient und Jahr.[64] Ivacaftor wurde mit finanzieller Unterstützung der US-amerikanischen Patientenorganisation Cystic Fibrosis Foundation entwickelt. Vertex Pharmaceuticals erhielt insgesamt 75 Millionen $.[64] Die Foundation bekommt dafür einen Teil der Gewinne von Vertex Pharmaceuticals.[62] In Deutschland werden die Behandlungskosten in Höhe von über 330.000 € pro Patient und Jahr[65] von den gesetzlichen Krankenkassen voll übernommen.[63] Im Vergleich dazu liegen die Arzneimittelkosten der Standardtherapie bei etwa 21.000 € pro Patient und Jahr. Eine Lungetransplantation wird mit etwa 150.000 € angesetzt.[65] Die G551D-Mutation bewirkt einen Klasse-III-Defekt im CFTR-Kanal. Ivacaftor gehört zur Gruppe der CFTR-Potentiatoren.[66] Es ist ein CFTR-Kanalöffner, der den defekten CTFR-Kanal öffnet und so die verminderte Aktivität von CFTR erhöht.

Andere medikamentöse Ansätze zielen auf eine medikamentöse Verbesserung des durch den Gendefekt unwirksamen CFTR-Proteins (beispielsweise Gentamicin, Denufosol, Flavonoide). Hier werden teilweise auch Mittel, die der Alternativmedizin entstammen, untersucht und kontrovers diskutiert (beispielsweise Curcumin). Andere potenzielle Wirkstoffe sollen gezielt die Veränderung in der Ionenleitfähigkeit beeinflussen, indem alternative Chloridkanäle aktiviert werden (beispielsweise INS37217). Auch die direkte pharmakologische Beeinflussung des defekten CFTR-Kanals auf Protein-Ebene wird untersucht. Im Frühjahr 2008 wurde am Klinikum Essen von Erich Gulbins die Indikation für Amitriptylin auch auf die Krankheit Mukoviszidose erweitert.[67][68] Amitriptylin hemmt die saure Sphingomyelinase indirekt[69] und wirkt damit als FIASMA. Ein weiterer Ansatz beruht darauf, das defekte Gen trotz der Mutation vollständig auszulesen. Dieses soll mit Hilfe von z. B. Ataluren möglich sein.

Lungentransplantation

Organtransplantationen, besonders von Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse, werden heute regelmäßig in Transplantations-Zentren durchgeführt und stellen für viele Menschen eine echte Alternative in der Behandlung der Mukoviszidose dar. Der Nutzen einer Lungentransplantation bei dieser Indikation ist jedoch umstritten.[70]

Schwangerschaft/Fertilität

Bei stabiler Gesamtsituation ist für Mukoviszidose-Patientinnen das Austragen einer Schwangerschaft möglich. Männliche Mukoviszidose-Patienten sind durch die Verlegung der Samenkanäle zum größten Teil unfruchtbar (98 %).

CFTR-heterozygote Frauen haben Studien zu Folge im Vergleich zu Frauen mit zwei nicht-mutierten CFTR-Allelen keine reduzierte Fruchtbarkeit.[71]

Prognose

Während noch vor zwei Jahrzehnten viele Patienten mit Mukoviszidose schon im Jugendalter verstarben, besteht heute aufgrund der sich stetig verbessernden Therapiemöglichkeiten eine gute Chance, das 4. Lebensjahrzehnt zu erreichen. Die Lebenserwartung liegt heute bei etwa 40 Jahren. Für heute Neugeborene wird bereits ein Wert von 45 bis 50 Jahren angegeben. Minimal Erkrankte haben eine normale Lebenserwartung und sind in der Lage, Kinder zu zeugen oder auszutragen.

Heterozygote Merkmalsträger

Heterozygote CFTR-Mutationsträger können zwar nicht an einer Mukoviszidose erkranken, haben allerdings eine signifikant geringere Expression an CFTR-Protein. In einer Reihe von Studien wurde untersucht, ob dies möglicherweise anderweitige gesundheitliche Auswirkungen hat – neagtive wie auch positive.

Allgemeine Erkrankungsrisiken

Gesichert ist, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger anfälliger für eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) sind. Das Risiko an einer idiopathischen chronischen Pankreatitis zu erkranken ist etwa um den Faktor zwei[72] bis elfmal[73] höher als bei Menschen ohne defektes CFTR-Gen. Die genauen Ursachen hierfür sind noch unbekannt.[74]

Bereits 1976 konnte in einer Studie festgestellt werden, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger auch für Allergien anfälliger sind.[75] Die Studienergebnisse über den Zusammenhang eines erhöhten Asthmarisikos bei heterozygoten CFTR-Mutationsträger sind dagegen bisher sehr widersprüchlich. Sie reichen von einem erhöten Risiko[76][77] bis zu einer leichten Schutzfunktion[78].[79]

Über die Gesamtpopulation betrachtet scheint die Fortpflanzungsfähigkeit von weiblichen und männlichen Merkmalsträgern der der Restbevölkerung zu entsprechen.[71][80][81] CFTR-Mutationen erhöhen auch nicht das Risiko, dass sich aus einer chronischen Bronchitis eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) entwickelt.[82]

Merkmalsträger haben, wie auch Mukoviszidosepatienten, einen reduzierten Blutdruck.[83][84] Dieser Befund wurde in der Vergangenheit über den erhöhten Elektrolytverlust erklärt.[85] Neuere Untersuchungen aus dem Jahr 2013[86] zeigen jedoch, dass die reduzierte CFTR-Expression auch Veränderungen an den Blutgefäßen bewirkt. Die Agonist-induzierte Freisetzung von Calciumionen durch die glatten Muskelzellen der Aorta wird vermindert. Auch dies reduziert den Blutdruck.[87] Der Effekt des reduzierten Blutdrucks bei Merkmalsträgern macht sich vor allem in fortgeschrittenem Alter und beim systolischen Blutdruck bemerkbar.[84] In einer britischen Studie mit über 1200 Probandinnen lag bei heterozygoten Merkmalsträgerinnen der systolische um 7 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4 mmHg niederiger als in der Vergleichsgruppe. Erniedrigter Blutdruck bietet einen erhöhten Schutz vor Schlaganfällen und koronarer Herzkrankheit. Aus den Blutdruckwerten errechneten die Autoren der Studie für heterozygote Frauen ein um 30 % reduziertes Risiko für einen Schlaganfall und ein um 20 % reduziertes Risiko für einen Myokardinfarkt.[84]

Selektionsvorteil des heterozygoten Genotyps

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Es gibt derzeit noch keine schlüssige Erklärung dafür, warum ein Allel, das eine so schwerwiegende Erkrankung hervorruft, so weit verbreitet ist und nicht im Laufe der Evolution ausselektiert wurde. Die Vermutung liegt daher nahe, dass bei einem heterozygoter Genotyp, das heißt, nur eines der beiden CFTR-Allele hat einen Funktionsverlust, ein Selektionsvorteil besteht. Tatsache ist, dass beim heterozygoten Genotyp die Anzahl der funktionsfähigen Chlorid-Kanäle reduziert ist. Die Vermutung ist, dass dies den Selektionsvorteil bietet.

  • Anfangs wurde vielerorts die Theorie vertreten, dass das heterozygote Vorliegen des defekten CFTR-Gens die Dichte der (funktionierenden) Chlorid-Kanäle im Darm verringere, was die Symptome der Cholera positiv beeinflussen sollte (bei dieser Durchfallserkrankung werden Chloridkanäle dauerhaft geöffnet, was zu massivem Wasserverlust führt). Dies konnte in verschiedenen Studien nicht sicher belegt werden. Auch spricht die Epidemiologie der Mukoviszidose gegen diese Theorie, denn das mutierte Gen ist ausgerechnet in jenen Populationen häufig, in denen die Cholera eher selten auftritt, und umgekehrt.
  • Auch eine Beziehung zum Typhus konnte nicht sicher hergestellt werden. Das Bakterium ist immerhin auf die CFTR-Kanäle angewiesen, um in die Darmzellen zu gelangen.
  • Eine weitere mögliche Erklärung liegt in dem mit der Veranlagung für Mukoviszidose wahrscheinlich einhergehenden Schutz vor Tuberkulose. Diese These eines Selektionsvorteils konnte mittlerweile recht gut in klinischen Tests bestätigt werden, es bleibt nur die Frage nach der Verbreitungsdichte der Erbträger, die sich deutlich über die Tuberkulosegebiete hinaus als populationsfähig erwiesen haben.
  • Eine weitere These stellt eine Korrelation zwischen der allgemeinen adulten Milchzuckertoleranz und der Erkrankungshäufigkeit in bestimmten Völkern fest. So ist die Rate in der europäischen und nordamerikanischen europäischstämmigen Bevölkerung, die jeweils eine hohe Milchzuckertoleranz aufweist, am höchsten, während sie in Asien bei der dort weit verbreiteten Milchzuckerintoleranz am niedrigsten liegt. Daraus ließe sich ein Zusammenhang ableiten und auch ein Selektionsvorteil für nichterkrankte Merkmalsträger, der den Gendefekt bisher nicht hat aussterben lassen.

Medizingeschichte

Guido Fanconi (um 1959)
Dorothy Hansine Andersen

Aus Mutationsfrequenzanalysen weiß man, dass die Mukoviszidose eine sehr alte Krankheit ist. Die häufigsten Mutationen im CFTR-Gen entstanden vor ca. 50.000 Jahren im arabisch-vorderasiatischen Raum. Sehr wahrscheinlich war die ethnische Gruppe der Belutschen die Ursprungspopulation. Die lebten zu dieser Zeit auf dem Persischen Plateu in zentraler Lage eines querenden Völkerwanderungsweges. Über diesen Weg konnte sich die Mukoviszidose durch Wanderjäger sehr schnell nach Europa ausbreiten. Dort tauchten sie vor der letzten Eiszeit, etwa 30.000 bis 40.000 vor Christus im Beginn des Jungpaläolithikum,[88] erstmals auf.[89]

Rückblickend betrachtet lässt sich das Krankheitsbild Mukoviszidose in einer Reihe von Fallbeispielen ab der Mitte des 17. Jahrhunderts in der medizinischen Literatur finden.[90] Die Erkenntnis, dass es sich dabei um eine eigenständige Multisystemerkrankung handelt fehlte jedoch. Die erste genauere Beschreibung der Symptome einer geschwollenen, verhärteten, weißlich schimmernden Bauchspeicheldrüse stammt dabei aus einem Obduktionsbericht des Leidener Anatoms Peter Pauw aus dem Jahr 1595. Pauw untersuchte dabei die Leiche eines angeblich verhexten 11-jährigen Mädchens.[91]

Schon vor Jahrhunderten wurde der salzige Geschmack von Säuglingen als unheilvolles Zeichen für die Gesundheit des Kindes und die verkürzte Lebenserwartung erkannt. Ernst Ludwig Rochholz schrieb dazu 1857 in seinem Buch Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz:

„Das Kind stirbt bald wieder, dessen Stirne beim Küssen salzig schmeckt.“

– Ernst Ludwig Rochholz[92]

In der Literatur wird häufig die Version aus einem Wörterbuch der Schweizerdeutschen Sprache zitiert:

„Wehe dem Kind, das beim Kuss auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben.“

– J. X. Pfyffer[93][94][95]

Der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieb 1936[96] erstmals das Krankheitsbild der Mukoviszidose als „Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose“. In der Veröffentlichung schildern Fanconi und seine beiden Co-Autoren zwei Fälle einer offensichtlich tödlichen Krankheit von Kleinkindern. Sie gingen damals davon aus, dass es sich um ein sehr seltenes Syndrom handelt.[97]

Die Symptome der Erkrankung hatte allerdings der Österreicher Karl Landsteiner, der Entdecker der Blutgruppen, bereits 1905[98] beschrieben.[99] Landsteiner beschrieb den Fall eines Mädchens, das am fünften Lebenstag „mit einem aufgetriebenen Bauch“ gestorben war. Bei der Obduktion stellte er fest, dass das Mekonium graugelb und von ausgesprochen zäher Konsistenz, wie „eingedickter Glaserkitt“, war. In diesem Zustand konnte es nicht durch die Kräfte des Darms weiterbewegt werden. Landsteiner konstatierte:

„Es ist also zu erkennen, dass die abnorme Beschaffenheit des Meconiums die letzte Ursache des Darmverschlusses bildete, da die Eindickung schon längere Zeit (also schon im Mutterleib. F. K.) bestanden hat“

– Karl Landsteiner[98]

Im Pankreas des Mädchens fand er eine „sehr erhebliche Vermehrung“ des Bindegewebes (Fibrose).[100]

Den Begriff «Zystische Fibrose» (engl. cystic fibrosis) prägte die US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin Dorothy Hansine Andersen 1938[101].[99] Sie orientierte sich dabei an den Gewebeveränderungen der betroffenen Organe mit Schleimdrüsen.[102] Außerdem definierte sie als erste das Krankheitsbild. [88] Der US-amerikanische Pathologe Sidney Farber nannte 1944 die Erkrankung wegen der Produktion zähen Schleims «Mukoviszidose».[103] Diese Bezeichnung hat sich vor allem im deutschsprachigen Raum durchgesetzt.

Mit der Verfügbarkeit der Antibiotika von Penicillin (ab 1944), Chlortetracyclin (ab 1948), Oxytetracyclin (ab 1950), Chloramphenicol und Erythromycin (beide ab 1951) wurde die Basis der palliativen Therapie der Mukoviszidose geschaffen.[91]

1949 erkannte Charles Upton Lowe (1921–2012),[104] dass es sich bei der Mukoviszidose um eine Erbkrankheit handelt. Er stellte außerdem den autosomal-rezessiven Erbgang fest und postulierte, dass die Erkrankung durch einen Defekt in einem einzelen Gen verursacht wird.[25] Die erste Veröffentlichung über den erhöhten Elektrolytgehalt im Schweiß von Mukoviszidosepatienten stammt aus dem Jahr 1953 von Paul di Sant’Agnese (1914–2005) und Kollegen.[88] Sie stellten bei neun Kindern mit Mukoviszidose eine um den Faktor drei erhöhte Chloridionenkonzentration im Schweiß fest.[105] Diese Erkenntnis wird bis heute im Schweißtest zur Diagnosestellung herangezogen. Zudem wurde eine wissenschaftliche Basis für die Erkenntnisse aus dem Mittelalter über den salzigen Geschmack des Schweißes bei Kindern mit Mukoviszidose geschaffen.[89] Diese Erkenntnis war auch die Grundlage für die Entwicklung des Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtestes durch Lewis E. Gibson (1927–2008) und Robert E. Cooke (1920–2014) im Jahr 1959.[106] Die Ursache für die erhöhte Salzkonzentration fand Paul M. Quinton 1983 indem er isolierte Schweißdrüsenausführungsgänge (Ductus sudoriferus) von Mukoviszidosepatienten untersuchte und dabei eine sehr geringe Natriumchlorid-Reabsorption feststellte, die er durch eine abnorm geringe Chloridionen-Permeabilität der Endothelien verursacht wird.[107] Zwei Jahre wurde dann die molekulargentische Basis der Mukoviszidose gefunden. Eine internationale Arbeitsgruppe um Robert G. Knowlton identifizierte Chromosom 7 als Ort des Gendefekts.[108] 1989 wurde das CFTR-Gen erstmals kloniert[109][18] und die Drei-Basen-Deletion ΔF508 wurde als die Mutation erkannt, die für die meisten Fälle von Mukoviszidose verantwortlich ist.[110]

Durch die wachsenden Erkenntnisse über die Pathophysilogie der Mukoviszidose konnten in der Folgezeit neue Therapiekonzepte entwickelt werden, mit denen die Lebenserwartung der Betroffenen erheblich gesteigert werden konnte. Der vorläufige Höhepunkt ist die 2012 erfolgte Zulassung des ersten Medikaments, mit dem bei einem Teil der Patienten die Mukoviszidose ursächlich behandelt werden kann.

Weiterführende Literatur

Weblinks

Commons: Mukoviszidose – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Mukoviszidose – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

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