Adenosinrezeptor

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Strukturmodell des A2A-Rezeptors (Bänder) mit dem gebundenen Antagonisten ZM241385 (Stäbchen) basierend auf Röntgenkristallstrukturanalysedaten (PDB 3EML)
Regadenoson, ein A2A-Agonist, der als pharmakologischer Stressauslöser bei Myokardperfusionsszintigraphien mit Radionukliden eingesetzt wird.

Adenosinrezeptoren, auch A-Rezeptoren, P1-Purinozeptoren oder P1-Rezeptoren genannt, sind Rezeptoren, die durch das Purinnukleosid Adenosin aktiviert werden. Die vier derzeit bekannten Vertreter dieser Gruppe von Purinozeptoren, die als A1, A2A, A2B und A3 bezeichnet werden, spielen im Zentralnervensystem sowie bei der Regulation von Herz-Kreislauf-Funktionen und Immunreaktionen eine Rolle. Diese Effekte werden über eine rezeptorvermittelte Aktivierung von G-Proteinen ausgelöst. Die Wirkungen der Xanthine Coffein, Theophyllin und Theobromin können zumindest teilweise über eine Interaktion mit Adenosinrezeptoren erklärt werden. Der A2A-Rezeptorantagonist Istradefyllin wird zur Behandlung des Morbus Parkinson genutzt. Mit Regadenoson wurde 2008 in den USA der erste A2A-Agonist zur Therapie zugelassen.[1] Weitere Antagonisten und Agonisten werden derzeit als potenzielle Arzneistoffe entwickelt.[2]

A1 A2A A2B A3
Genetik
Gen-Name ADORA1 ADORA2A ADORA2B ADORA3
Genlocus 1q32.1 22q11.23 17p12-p11.2 1p21-p13
Protein
UniProt-Bez. P30542 P29274 P29275 P33765
Struktur 7TM 7TM 7TM 7TM
Länge 326 Aminosäuren 412 Aminosäuren 332 Aminosäuren 318 Aminosäuren
Pharmakologie
Signaltransduktion Gi/o Gs Gs Gi/o
Funktion negative Inotropie und Chronotropie Schmerz
Plättchenaggregation
Vasodilatation
Freisetzung von Entzündungsmediatoren Mastzelldegranulation
Agonisten Adenosin
N6-Cyclopentyladenosin
Adenosin
Regadenoson
CGS-21680
2-(1-(E)-Hexenyl)adenosin-5'-N-ethyluronamid (HENECA)
ATL-146e
Adenosin
BAY 60–6583
Adenosin
CP-532,903
CF-101 (IB-MECA)
2-Cl-IB-MECA
Antagonisten Coffein
Theophyllin
8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin (DPCPX)
Coffein
Theophyllin
Istradefyllin
ZM 241385
SCH 58261
Theophyllin
MRS 1753
MRS 1706
PSB 1115
Theophyllin
VUF 5574
MRS 1220
MRS 1523
MRS 1191

Geschichte[Bearbeiten]

Alan Drury und Albert von Szent-Györgyi Nagyrapolt entdeckten im Jahr 1929, dass Adenosin verschiedene Körperfunktionen beeinflussen kann.[3] Diese Effekte wurden ursprünglich auf Transportproteine und intrazelluläre Vorgänge zurückgeführt. Entgegen diesem Dogma postulierte 1974 L. Bruce Cobbin, dass spezifische Rezeptoren für diese Effekte verantwortlich seien.[4] Dass es sich bei dem Adenosinrezeptor nicht nur um einen einzigen Rezeptor handelt, sondern dass mehrere Isoformen existieren, wurde Ende der 1970er Jahre nachgewiesen.[5][6] Auf der Suche nach neuen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurden mit dem A1- und dem A2A-Rezeptor Ende der 1980er Jahre die ersten Adenosinrezeptoren eher zufällig kloniert.[7] Die dreidimensionale Struktur eines Adenosinrezeptors, des A2A-Rezeptors, konnte 2008 als Fusionsprotein mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Damit ist dieser Rezeptor einer der ersten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, für den detaillierte Informationen über seine räumliche Struktur vorliegen.[8][9][10]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Reuters: CV Therapeutics and Astellas Announce FDA Approval for Lexiscan(TM) (regadenoson) Injection. (en)
  2. Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. In: Pharmacol Rev. 53, Nr. 4, 2001, S. 527–52. PMID 11734617.
  3. Drury AN, Szent-György A: The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart.. In: J Physiol. 68, 1929, S. 213–237.
  4. Cobbin LB, Einstein R, Maguire MH: Studies on the coronary dilator actions of some adenosine analogues. In: Br J Pharmacol. 50, Nr. 1, Januar 1974, S. 25–33. PMID 4362949. PMC: 1776578 (freier Volltext).
  5. van Calker D, Müller M, Hamprecht B: Adenosine regulates via two different types of receptors, the accumulation of cyclic AMP in cultured brain cells. In: J. Neurochem.. 33, Nr. 5, November 1979, S. 999–1005. PMID 228008.
  6. Londos C, Cooper DM, Wolff J: Subclasses of external adenosine receptors. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 77, Nr. 5, Mai 1980, S. 2551–4. PMID 6248853. PMC: 349439 (freier Volltext).
  7. Libert F, Parmentier M, Lefort A, et al.: Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family. In: Science. 244, Nr. 4904, Mai 1989, S. 569–72. PMID 2541503.
  8. Jaakola VP, Griffith MT, Hanson MA, et al.: The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. In: Science. 322, Nr. 5905, November 2008, S. 1211–7. doi:10.1126/science.1164772. PMID 18832607. PMC: 2586971 (freier Volltext).
  9. Xu F, Wu H, Katritch V, et al.: Structure of an agonist-bound human A2A adenosine receptor. In: Science. 332, Nr. 6027, 2011, S. 322–7. doi:10.1126/science.1202793. PMID 21393508. PMC: 3086811 (freier Volltext).
  10. Lebon G, Warne T, Edwards PC, et al.: Agonist-bound adenosine A2A receptor structures reveal common features of GPCR activation. In: Nature. 474, Nr. 7352, 2011, S. 521–5. doi:10.1038/nature10136. PMID 21593763. PMC: 3146096 (freier Volltext).

Weblinks[Bearbeiten]