Alkylanzien

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Als Alkylanzien (veraltet auch Alkylantien) werden chemische Alkylierungsmittel bezeichnet, die Alkylgruppen in die DNS einführen. Sie interferieren mit der biologischen DNS-Methylierung als enzymatischem Prozess und können Erbinformationen nachhaltig verändern. In höheren Konzentrationen führen sie zu Strangbrüchen der DNA. Bifunktionelle Alkylanzien können zudem zwei DNA-Stränge chemisch dauerhaft verknüpfen. Alle Alkylanzien sind potentiell mutagen und karzinogen.

Alkylanzien werden als Zytostatika (Medikamente für die Chemotherapie zur Behandlung von Krebs) eingesetzt sowie in der Wasseraufbereitung und in der Nahrungsmittelindustrie als Kaltentkeimungsmittel und in der Molekularbiologie als Ribonuklease-Inhibitoren.

Geschichte[Bearbeiten]

Während des Ersten Weltkriegs stellten Ärzte fest, dass das Kampfgas Schwefel-Lost (Senfgas) antiproliferative (wachstumshemmende) Wirkung hat. Nach dem Krieg wurde der weniger giftige Stickstoff-Lost (Mechlorethamin) entwickelt und um 1942 als erstes Zytostatikum in der Medizin eingesetzt. Bis heute ist Stickstoff-Lost in den USA zugelassen; seine Derivate sind in zahlreichen modernen Behandlungsschemata enthalten.

Auf der Suche nach einem Wasserentkeimungsmittel für bakteriell belastetes Trinkwasser wurde im Zweiten Weltkrieg Diethyldicarbonat entwickelt. Aufgrund seiner Toxizität konnte es sich in dieser Anwendung nicht dauerhaft durchsetzen. Es wird jedoch weiterhin in der Molekularbiologie zur Inaktivierung von Ribonukleasen (RNasen) verwendet. [1] Ausserdem wurde Diethyldicarbonat in der Getränkeindustrie zur sog. Kaltpasteurisation von Fruchtsäften, Wein und Bier verwendet (Kaltentkeimung). Es kann jedoch in Anwesenheit von Ammoniumionen (NH4+) in wässrig-saurer Lösung gesundheitlich bedenkliches O-Ethylcarbamat bilden. Aus diesem Grund wurde 1973 in Deutschland der Zusatz von Diethyldicarbonat in Getränken verboten. Als Folgewirkstoff wird Dimethyldicarbonat eingesetzt. [2]

Funktion[Bearbeiten]

Ab bestimmten Konzentrationen entfalten Alkylanzien eine zytotoxische Wirkung. Ist ein bestimmter Alkylierungsgrad der DNS überschritten, wird aufgrund der erkannten DNS-Schädigung der Zellzyklus an einem Checkpoint angehalten und die betroffene Zelle teilt sich nicht mehr.

Alkylanzien können in höheren Konzentrationen auch die kovalenten Bindungen innerhalb der DNS-Stränge aufbrechen. Bifunktionelle Alkylanzien, d.h. solche, die mit zwei oder mehr funktionellen Gruppen versehen sind, können zudem zwei DNS-Stränge durch kovalente chemische Bindungen verknüpfen (Crosslinks). Strangbrüche und Crosslinks stellen weitaus gravierendere Schädigungen der DNS, und damit der Zelle, dar als monofunktionelle Alkylierungen. Beide verhindern in weitaus geringeren Konzentrationen die korrekte Replikation der betroffenen DNS während der Zellteilung und führen zum Arrest des Zellzyklus.

Die medikamentösen Wirkungen der Zytostatika beruhen aus einer Kombination dieser Wirkungen. Sie werden bei Lymphomen, Leukämie, Brust- und Lungenkrebs sowie bei Sarkomen noch oft eingesetzt. Besondere Bedeutung haben sie gegen bösartige Hirntumore.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Das Problem bei der Bekämpfung von Krebszellen besteht darin, diese pharmakologisch von anderen Körperzellen zu unterscheiden, um sie gezielt bekämpfen zu können. Eine Eigenschaft, die Krebszellen von den meisten, aber eben nicht von allen anderen Körperzellen unterscheidet, ist die Tatsache, dass sie schnell wachsen und sich häufig teilen. Krebszellen weisen eine hohe Zellteilungsrate auf. Da setzen Zytostatika an. Die Wirkweise der Alkylanzien sorgt dafür, dass sämtliche Körperzellen die sich gerade in der Zellteilungsphase befinden und in die das Pharmakon eingedrungen ist, zerstört werden.

Die destruktive Wirkung auf die DNS beeinträchtigt also sämtliche Zellen der Körpers, aber am meisten sich häufig teilende Zellen, wie z.B. Zellen der Schleimhäute, Haarwurzeln, Keimdrüsen und des Knochenmarks. Während der Chemotherapie werden also neben dem Krebszellgewebe, dem Tumor bzw. den Metastasen, diese Gewebe besonders stark in Mitleidenschaft gezogen.

Ihre Hauptnebenwirkungen lassen sich auf die Beeinträchtigung dieser Gewebe zurückführen und sind Übelkeit, Blutarmut, Immunschwächung, trockene Schleimhäute, Haarausfall, etc. Aufgrund der Tatsache dass Alkylanzien auch mutagen sind, kann es vorkommen, dass die Haare, die nach Absetzen der Chemotherapie nachwachsen, eine andere Haarfarbe haben.

Beim Einsatz von Dimethyldicarbonat als Kaltentkeimungsmittel kommt es in geringen Mengen zur Bildung von O-Methyl-Carbamat, bei dem in verschiedenen Studien eine krebserzeugende Wirkung nachgewiesen wurde. [3]. Es ist auf der Liste der krebsauslösenden Stoffe des Staates Kalifornien zu finden.[4]

Wirkstoff-Familien[Bearbeiten]

- Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Trofosfamid
- Bendamustin, Chlorambucil, Melphalan, Mechlorethamin
- Busulfan, Treosulfan
- Carmustin, Lomustin, Nimustin, Estramustin
- Dimethyldicarbonat
- Diethyldicarbonat
- Dimethylsulfat
  • mit erhöhter Sequenzspezifität[5][6]
- Lexitropsinderivate
- Distamycinderivate
- Netropsinderivate
- Duocarmycin
- Anthramycin
- Yatakemycin

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Summers, W.C. (1970): A simple method for extraction of RNS from E. coli utilizing diethyl pyrocarbonate. In: Anal. Biochem. 33(2):459-463. PMID 4910776.
  2. Urethan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 8. Juni 2014.
  3. National Toxicology Program: Toxicology and Carcinogenesis Studies of Methyl Carbamate (CAS No. 598-55-0) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies)
  4. Chemicals Known to the State to Cause Cancer or Reproductive Toxicity (pdf; 154 kB)
  5. C. Suckling: From multiply active natural product to candidate drug? Antibacterial (and other) minor groove binders for DNA. In: Future medicinal chemistry. Band 4, Nummer 8, Mai 2012, S. 971–989, ISSN 1756-8927. doi:10.4155/fmc.12.52. PMID 22650239.
  6. K. S. MacMillan, T. Nguyen, I. Hwang, D. L. Boger: Total synthesis and evaluation of iso-duocarmycin SA and iso-yatakemycin. In: Journal of the American Chemical Society. Band 131, Nummer 3, Januar 2009, S. 1187–1194, ISSN 1520-5126. doi:10.1021/ja808108q. PMID 19154178. PMC 2646182 (freier Volltext).
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