Amiodaron

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Strukturformel
Strukturformel von Amiodaron
Allgemeines
Freiname Amiodaron
Andere Namen

(2-Butylbenzofuran-3-yl)-[4-(2-diethylaminoethoxy)- 3,5-diiod-phenyl]-methanon

Summenformel
  • C25H29I2NO3 (Amiodaron)
  • C25H29I2NO3·HCl (Amiodaron·Hydrochlorid)
CAS-Nummer
  • 1951-25-3 (Amiodaron)
  • 19774-82-4 (Amiodaron·Hydrochlorid)
PubChem 2157
ATC-Code

C01BD01

DrugBank APRD00288
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Klasse-III Antiarrhythmikum

Eigenschaften
Molare Masse
  • 645,31 g·mol−1 (Amiodaron)
  • 681,77 g·mol−1 (Amiodaron·Hydrochlorid)
Schmelzpunkt

156 °C (Amiodaron·Hydrochlorid)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 312​‐​332
P: 280 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 20/21/22
S: 36
Toxikologische Daten

>3000 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden
Verteilungsvolumen 20 bis 200 L/kg
Fettlöslichkeit sehr hoch
Plasmahalbwertszeit 4,8 bis 68,2 Stunden
Eliminationshalbwertszeit 13 bis 103 Tage
Elimination Leber 99 %
Plasmaeiweißbindung 95 %
Bioverfügbarkeit 20–80 %
Übliche Initialdosis 600–1400 mg/Tag
Kumulative Ladedosis 10–12 g in 3–4 Wochen
Erhaltungsdosis 200 mg

Amiodaron ist ein Arzneistoff, der als sog. Antiarrhythmikum zur Behandlung von zahlreichen Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Amiodaron ist ein sehr wirksames und zuverlässiges Medikament gegen tachykarde Herzrhythmusstörungen, ist aber auch mit schwerwiegenden Nebenwirkungen belastet.

Eigenschaften[Bearbeiten]

Amiodaron, ein Benzofuran-Derivat, hat strukturelle Ähnlichkeiten mit Thyroxin und Procainamid. Ursprünglich war es aufgrund seiner Fähigkeit, periphere und koronare Arterien zu erweitern, seit 1961 in Belgien zur Behandlung der Angina pectoris entwickelt worden, bis zufällig entdeckt wurde, dass es eine außerordentlich hemmende Wirkung auf ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen hat. Selbst beim Einsatz bei Patienten mit schwerer Pumpfunktionsstörung der linken Herzkammer kommt es kaum zu einer Verschlechterung der Herzleistung, obwohl das Medikament eine mäßige negativ inotrope Wirksamkeit besitzt.[4] Seine extreme Löslichkeit in Fettgewebe bewirkt das außerordentlich hohe Verteilungsvolumen und ist auch für die lange und individuell sehr variable Halbwertszeit von 30 bis weit über 100 Tagen verantwortlich.

Wirkungsweise[Bearbeiten]

Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum mit komplexer Wirkungsweise, die im Einzelnen noch nicht vollständig verstanden wird. Aufgrund seiner Eigenschaft, die Refraktärzeit und das Aktionspotential des Herzmuskelgewebes zu verlängern, wird es zwar der Klasse III nach Vaughan/Williams (vgl. Antiarrhythmikum) mit einer starken Hemmung der Kaliumkanäle zugeordnet, aber es besitzt auch eine mäßig stark hemmende Wirkung auf α-, β- (Klasse II) und muskarinartige Rezeptoren und hat eine gewisse blockierende Wirkung sowohl auf schnelle und mittlere Natrium- (Klasse IA und IB) als auch Calciumkanäle (Klasse IV). Mit allen bekannten Antiarrhythmika teilt es die Fähigkeit, selbst Herzrhythmusstörungen auslösen zu können. Während dies allerdings seltener als bei anderen Antiarrhythmika vorkommt, ist hingegen vergleichsweise oft mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen außerhalb des Herzens zu rechnen. Amiodaron wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).[5]

Anwendung[Bearbeiten]

Die Gesundheitsbehörde der USA empfiehlt Amiodaron nur[6] bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien, die nicht auf andere Therapieformen ansprechen.

In Deutschland[7] gilt die Zulassung für

Es ist das Mittel der ersten Wahl[8] bei Patienten mit Kammertachykardien oder Kammerflimmern im Rahmen einer Reanimation[9] sowie bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung mit hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion, wenn kein Schrittmacher (ICD) implantiert werden kann.

Bei Patienten mit bereits implantiertem ICD verringert Amiodaron die Rate an Kammertachykardien.

Patienten mit struktureller Herzerkrankung (wie Infarktnarbe oder verminderter Pumpfunktion) können Amiodaron zur Stabilisierung des Sinusrhythmus nach erfolgreicher Kardioversion eines Vorhofflimmerns erhalten. Die orale oder intravenöse Verabreichung von Amiodaron kann Vorhofflimmern beenden, jedoch ist dies weder so zuverlässig noch verträglich wie die so genannte elektrische Kardioversion durch einen Elektroschock unter Kurznarkose.

Bei Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung sollte Amiodaron nur dann eingesetzt werden, wenn andere Medikamente nicht ausreichend wirksam sind.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten]

Vorsicht ist geboten bei bradykarden Herzrhythmusstörungen, Allergie gegen Iod oder (auch latente) Überfunktion der Schilddrüse.

Bei einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG über 25 % der Norm oder über 500 ms muss mit gefährlichen Herzrhythmusstörungen gerechnet und die Behandlung ggf. beendet werden. Bei Erregungsleitungsstörungen darf Amiodaron nur unter Schutz eines Herzschrittmachers und auf einer Intensivstation angewandt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie eine sichere Empfängnisverhütung betreiben.

Die intravenöse Anwendung von Amiodaron ist bei Kindern hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt und deshalb kontraindiziert.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Während Amiodaron nach seiner Einführung zunächst als gut verträgliches und „ideales Antiarrhythmikum“ gefeiert wurde, stellten sich erst im Laufe der Zeit die zahlreichen unerwünschten Wirkungen von teilweise lebensbedrohlichen Ausmaßen heraus.

Lunge[Bearbeiten]

Die schwerste Nebenwirkung besteht in der Entwicklung einer tödlichen interstitiellen Lungenfibrose, die häufiger bei Patienten mit vorgeschädigtem Lungengewebe aufzutreten scheint. Bei etwa 5 % der behandelten Patienten kommt es zu dieser Entzündung der Lungenbläschen mit Vermehrung von Bindegewebe, was als fibrosierende Alveolitis bezeichnet wird. Schon nach einer Behandlungsdauer von wenigen Monaten wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Neben den pharmakologischen Eigenschaften von Amiodaron, das durch seine ausgeprägte Hemmung der Phospholipase der Lunge zu einer Anhäufung von Surfactantphospholipiden führt, wird noch eine besondere genetische Empfänglichkeit für die Lungenfibrose vermutet.[10] Wenn die Fibrose in ihrem Vorstadium, der so genannten Pneumonitis, rechtzeitig erkannt wird, ist sie vollständig reversibel. Daher muss in regelmäßigen Abständen nach ihr gefahndet werden. Wiederholte Röntgenaufnahmen des Brustkorbs sind hierzu geeignet. Auch Funktionsuntersuchungen der Lunge werden empfohlen, werden aber erst im fortgeschrittenen Verlauf auffällig. Am spezifischsten für eine Amiodaron-bedingte Schädigung gilt eine dramatisch verminderte Diffusionskapazität der Lunge (DLCO im Lungenfunktionstest).

Schilddrüse[Bearbeiten]

Wegen des hohen Iodgehaltes des Medikaments (37 %) kommt es zu Schilddrüsenfunktionsstörungen. Über- oder Unterfunktionen der Schilddrüse findet man bei bis zu 40 % der Langzeitbehandelten. Die Schilddrüsenfunktion sollte halbjährlich durch eine TSH-Messung überwacht werden. Es kommt relativ häufig zu einem Absinken des biologisch deutlich stärker wirksamen fT3 in hypothyreote Bereiche, ohne dass klinisch eine Hypothyreose vorliegen muss. Grund hierfür ist eine Konversionsstörung bei der Umwandlung von fT4 in fT3, die sich in einer verminderten Summenaktivität peripherer Dejodinasen ausdrückt. Amiodaron blockiert teilweise die für diesen Vorgang verantwortlichen Dejodasen. Die alleinige Bestimmung des freien Thyroxin FT4 gilt im Fall der Amiodaron-Thyreopathie als unzuverlässig.

Die gefürchtetste Nebenwirkung ist die amiodaroninduzierte Thyreotoxikose (AIT), die in schweren Fällen tödlich verlaufen kann. Sie beruht auf zwei verschiedenen Mechanismen (s. Tabelle).[11] Ihre Gefährlichkeit ist unter anderem in der Tatsache begründet, dass das vorgeschädigte Herz von Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, eine besonders geringe Toleranz für eine hyperthyreote Stoffwechsellage aufweist.

AIT Typ 1 AIT Typ 2
Auftreten früh (Wochen) spät (Monate)
Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung häufig (z. B. Autonomie oder Morbus Basedow) selten
Mechanismus Vermehrte Bildung von Schilddrüsenhormonen Vermehrte Freisetzung von Schilddrüsenhormonen
Jod- oder Technetium-Uptake vermehrt vermindert
Interleukin-6-Spiegel normal erhöht
Verlauf schwer mild bis schwer
Absetzen von Amiodaron erforderlich nicht erforderlich
Therapie Perchlorat, Thyreostatika, Operation Steroide

Auge[Bearbeiten]

Mikroablagerungen in der Hornhaut des Auges finden sich bei mehr als 90 % der Patienten, die das Medikament seit mehr als einem halben Jahr einnehmen (Cornea verticillata, auch Vortexkeratopathie genannt). Die Einlagerungen können durch eine Spaltlampenuntersuchung zuverlässig durch den Augenarzt erkannt werden. 1 bis 10 % der Patienten geben einen leichten Blaustich in ihrer optischen Wahrnehmung an. Die Hornhautablagerungen sollten nur bei ausgeprägten Sehbehinderungen zum Absetzen des Medikamentes führen. Manchen Kardiologen gilt die Keratopathie jedoch eher als Hinweis auf die zuverlässige Einnahme des Medikamentes und nicht als eine bedeutsame Nebenwirkung. 1 bis 2 % der Patienten erleiden allerdings eine optische Neuropathie mit Gesichtsfeldausfällen, die zum Absetzen des Medikamentes zwingen.

Magen-Darm-Trakt[Bearbeiten]

Rund die Hälfte der Patienten zeigt eine reversible Erhöhung der Leberenzyme als Zeichen eines Leberzellschadens. Diese kann trotz weiterer Einnahme des Medikaments wieder verschwinden. In sehr seltenen Fällen kann Amiodaron zum Bild einer akuten Hepatitis oder eines chronischen Leberschadens bis zur Leberzirrhose führen. Die durch Amiodaron verursachte Zirrhose erscheint lichtmikroskopisch ähnlich der Alkoholzirrhose. Die Unterscheidung kann durch Elektronenmikroskopie gestellt werden.[12]

Haut[Bearbeiten]

Sonnenexponierte Haut kann sich beim hellhäutigen Kaukasier aschgrau oder bläulich verfärben. Die Hautverfärbung kann nach Absetzen des Medikamentes verblassen, normalisiert sich jedoch nicht immer vollständig.

Eine vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut als Reaktion gegen UV-A-Strahlen kann versuchsweise durch entsprechende Cremes gemindert werden.

Nervensystem[Bearbeiten]

Das Medikament kann zu einer demyelinisierenden Polyneuropathie führen, welche klinisch fast nicht von anderen demyelinisierenden Neuropathien zu unterscheiden ist.

Überwachungsparameter[Bearbeiten]

Serielle Laboruntersuchungen auf Amiodaron-bedingte Nebenwirkungen sind teuer und von beschränktem Wert. Zu Behandlungsbeginn ist es aber sinnvoll, das Blutbild und andere Blutuntersuchungen durchzuführen, ebenso Funktion von Schilddrüse und Lunge zu testen und eine Spaltlampenuntersuchung vornehmen zu lassen. Die ärztliche Aufmerksamkeit sollte auf die bei eventuellen Nebenwirkungen zu erwartende klinische Symptomatik gerichtet sein: Reizhusten, lastabhängige Atemnot, Sehstörungen, Abgeschlagenheit und Hautveränderungen geben Anlass zur weiteren Diagnostik.

Hemmung der Vitamin-A-Aufnahme[Bearbeiten]

Amiodaron hemmt das Enzym Retinylester-Hydrolase sowohl in der Leber als auch im Darm gemäß einer Studie an Ratten. Länger dauernde Einnahme erzeugt daher einen künstlichen Vitamin-A-Mangel, der auch durch Zufuhr des Vitamins nicht behoben werden kann.[13]

Wechselwirkung[Bearbeiten]

Amiodaron kann andere Medikamente in ihrer Wirkung nachhaltig verstärken – und umgekehrt. Bei vielen Antiarrhythmika ist dies der Fall, was zur kritischen Verlangsamung der Herzfrequenz oder umgekehrt zu den gefürchteten Torsade-de-pointes-Tachykardien führen kann. Spontane Blutungen können auftreten, wenn die Wirkung von Cumarin durch Amiodaron verstärkt wird.

Insbesondere rät der Hersteller im Regelfall von einer Kombination mit Metoprolol ab, da der Wirkstoff den Metoprololmetabolismus hemmt und zu verdoppelten Metoprolol-Plasmaspiegeln führen kann, was im Extremfall zu einer Betablockervergiftung führt.[14]

Literatur[Bearbeiten]

  • Woosley RL, Indik JH: Antiarrhythmic Drugs. In: Fuster V, Alexander W, O´Rourke RA (eds.): Hurst´s The Heart. 11th ed., McGraw-Hill, New York 2004, S. 949–973 ISBN 0-07-142264-1.
  • Siddoway LA. Amiodarone: Guidelines for Use and Monitoring. American Family Physician Dec. 1, 2003. (Volltext in Englisch)
  • Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, Cummins RO, Doherty AM, Fahrenbruch CE, Hallstrom AP, Murray WA, Olsufka M, Walsh T. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med. 1999 Sep 16;341(12):871–878; PMID 10486418.
  • Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR. Intravenous amiodarone for the prevention of atrial fibrillation after open heart surgery: the Amiodarone Reduction in Coronary Heart (ARCH) trial. J Am Coll Cardiol. 1999, Aug;34(2):343–347; PMID 10440143.
  • British National Formulary guidance on thyroid function monitoring (GB: Amiodaron)

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate

Amiodares (D), Amiogamma (D), Cordarex (D), Cordarone (CH), Cornaron (D), Escordaron (CH), Sedacoron (A), diverse Generika (D, A, CH) [15][16][17]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 81.
  2. a b c d Datenblatt Amiodaron bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. Februar 2010 (PDF).
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. Crawford MH, DiMarco JP, Paulus WJ (eds.): Cardiology 2nd ed., Mosby, Edinburgh 2004, S. 603 ISBN 0-323-02405-X.
  5. Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  6. Woosley RL, Indik JH: Antiarrhythmic Drugs. In: Fuster V, Alexander W, O´Rourke RA (eds.): Hurst´s The Heart. 11th ed., McGraw-Hill, New York 2004, S. 949–973 ISBN 0-07-142264-1.
  7. Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI), Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA), Bundesfachverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH), Deutscher Generikaverband e.V. (Hrsg.): Rote Liste 2006. Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main 2006 ISBN 3-939192-00-7.
  8. Mewis C, Riessen R, Spyridopoulos I (Hrsg.): Kardiologie compact. Alles für Station und Facharztprüfung. Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York 2004 S.782–783, ISBN 3-13-130741-2.
  9. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, Camm AJ, Cappato R, Cobbe SM, Di Mario C, Maron BJ, McKenna WJ, Pedersen AK, Ravens U, Schwartz PJ, Trusz-Gluza P, Vardas P, Wellens HJJ, and Zipes DP: Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, August 2, 2001; 22(16): 1374–1450, PMID 11482917.
  10. Seeger W: Erkrankungen der Atmungsorgane. In: Schölmerich J, et al.: Medizinische Therapie 2005/2006, 2.A, Springer Berlin Heidelberg New York, 2005, S. 1005, ISBN 3-540-21226-4.
  11. Kahaly, George J.; Dietlein, Markus; Gärtner, Roland; Mann, Klaus; Dralle, Henning, Amiodaron und Schilddrüsendysfunktion, Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction, Deutsches Ärzteblatt 2007; 104(51–52): A-3550 / B-3129 / C-3021.
  12. Jules L. Dienstag Toxic and Drug-Induced Hepatitis in Anthony Fauci et alia : Harrison's Principles of Internal Medicine, 17. Auflage, New York, 2007 S. 1953.
  13. Schindler R, Fielenbach T, Rave G: A comparative study on the effects of oral amiodarone and trimeprazine, two in vitro retinyl ester hydrolase inhibitors, on the metabolic availability of vitamin A in rats. In: Br. J. Nutr.. 94, Nr. 5, November 2005, S. 675–83. PMID 16277768.
  14. mediQ: Metoprolol und Amiodaron
  15. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  16. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  17. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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