Artemisinin

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Strukturformel
Struktur von Artemisinin
Allgemeines
Freiname Artemisinin
Andere Namen

(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-Octahydro- 3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]- 1,2-benzodioxepin-10(3H)-on

Summenformel C15H22O5
CAS-Nummer 63968-64-9
PubChem 68827
ATC-Code

P01BE01

Kurzbeschreibung

weißer Feststoff [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiprotozoika

Eigenschaften
Molare Masse 282,34 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 151,4 °C (Polymorph I)[2]
  • 153,9 °C (Polymorph II)[2]
Löslichkeit

sehr schlecht in Wasser (0,52 g·L−1 bei 20 °C) [1] (0,063 g.L-1 bei 298 K (25 °C), pH=7,2)[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
02 – Leicht-/Hochentzündlich 09 – Umweltgefährlich

Achtung

H- und P-Sätze H: 242​‐​410
P: 210​‐​280​‐​273​‐​391​‐​410​‐​420Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze [1]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][1]
Umweltgefährlich Brandfördernd
Umwelt-
gefährlich
Brand-
fördernd
(N) (O)
R- und S-Sätze R: 7​‐​50/53
S: 15​‐​61
Toxikologische Daten

5576 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Artemisinin ist ein sekundärer Pflanzenstoff, chemisch ein Sesquiterpen, der in den Blättern und Blüten des Einjährigen Beifußes (Artemisia annua) vorkommt. Charakteristika der Artemisininstruktur sind ein Trioxanringsystem und eine Peroxidbrücke. Es wird weltweit zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, eingesetzt.[5]

Gewinnung[Bearbeiten]

Der Einjährige Beifuß der A. synthetisiert, wird in China, Vietnam und in ostafrikanischen Ländern angebaut. Die Gewinnung erfolgt durch die Extraktion getrockneter Blätter und Blüten mit n-Hexan, worin der Wirkstoff, der überwiegend in den ätherischen Öldrüsenschuppen lokalisiert ist, gut löslich ist. Alternative Lösungsmittel wurden ebenfalls evaluiert, um das toxische und umweltschädliche n-Hexan zu ersetzen, haben aber bisher noch keine praktische Anwendung erhalten.[6] Auf einer Anbaufläche von einem Hektar lassen sich bis zu zwei Tonnen Blattmaterial ernten, die zwei bis drei Kilogramm des Extraktes liefern. Der Artemisiningehalt in der Wildtyp-Pflanze liegt zwischen 0,1 und 0,4 % bezogen auf das Trockengewicht. Züchtungen mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 1,4 % sind bekannt. Aus dem eingedampften Rohextrakt, einem gelben, viskosen Öl, wird Artemisinin durch Umkristallisation gewonnen, jedoch ist dieses Verfahren relativ teuer und folglich ist der Preis für Artemisinin sehr hoch.

Experimentell wird neuerdings auch die Biosynthese in genetisch modifizierten Bakterien (Escherichia coli) und Hefen (Saccharomyces cerevisiae) erforscht. Erste Erfolge auf dem Weg zum künstlichen Ersatzstoff gibt es bereits.[7] Die Arbeit von Jay Keasling daran wird von der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung mit 43 Millionen Dollar unterstützt.

Peter Seeberger und François Lévesque stellten Anfang 2012 ein neues, sehr einfaches Verfahren zur Gewinnung von Artemisinin aus Artemisininsäure vor. Artemisininsäure lässt sich in größeren Mengen aus dem Einjährigen Beifuß gewinnen als Artemisinin. Im Jahr 2013 veröffentlichten Paddon und Mitarbeiter einen Prozess zur kostengünstigen Herstellung von Artemisininsäure mithilfe von genmanipulierter Bierhefe, der nicht durch Patente belastet ist.[8] Mit einem preiswerten Bioreaktor ließe sich durch eine Investition von vier Millionen Euro ausreichend Wirkstoff für den weltweiten Bedarf erzeugen.[9]

Eigenschaften[Bearbeiten]

Die Verbindung kann in zwei polymorphen Formen auftreten. Das Polymorph I schmilzt bei 151,4 °C mit einer Schmelzwärme von 78,4 J·g-1, das Polymorph II bei 153,9 °C mit 70,5 J·g-1.[2] Beide Formen stehen enantiotrop zueinander. Bei 130 °C kann mittels Röntgenpulverdiffraktometrie und DSC ein Festphasenübergang von Polymorph I zu Polymorph II beobachtet werden.[2] Das Polymorph I kristallisiert in einem orthorhombischen Kristallgitter mit der Raumgruppe P212121, Polymorph II in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P1.[10]

Einsatz als Medikament[Bearbeiten]

Wirkungsweise[Bearbeiten]

Artemisinin besitzt eine Peroxidstruktur; bei hoher Konzentrationen an Eisenionen wird dieses Peroxid instabil und zerfällt in freie Radikale. Solche hohen Konzentrationen werden in Erythrozyten, aber auch in Plasmodien gefunden, die Eisen akkumulieren. Gelangt Artemisinin in mit Plasmodien infizierte Erythrozyten, zerstören die gebildeten Radikale möglicherweise den Parasiten. Jedoch gibt es Hinweise, dass Artemisinin-Derivate spezifischer wirken, indem sie beispielsweise pfATP6, eine Ca-ATPase hemmen.

Derivate[Bearbeiten]

Vom Artemisinin wurden partialsynthetische Derivate abgeleitet, wie beispielsweise Artemether, Artesunat und Artemotil. Ihre Aktivität nimmt allerdings schnell nach der Aufnahme ab, was auf eine rasche Metabolisierung zurückgeführt wird. Um dieses Problem zu lösen, wird zusätzlich Lumefantrin gegeben, das die Metabolisierung hemmt und gleichzeitig einen antiplasmodialen Effekt aufweist.[11] Die Halbwertszeit des Lumefantrins beträgt drei bis sechs Tage. Andere Kombinationstherapien sind z. B. Artesunat-Mefloquin, Artesunat-Amodiaquin und Artesunat-Sulfadoxin/Pyrimethamin. Diese Kombinationstherapien werden mit ACT für Artemisinin-based combination therapy abgekürzt.[5]

Entwicklung von Resistenzen[Bearbeiten]

In den Jahren 2008 und 2009 wurden Anzeichen für die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Kombinationstherapien mit Artesunat (ein Derivat von Artemisinin) in Pailin (Westkambodscha) beschrieben.[12][13] Unabhängige Resistenzentwicklungen gegenüber Plasmodium falciparum wurden 2012 in Westthailand beschrieben.[14]

Geschichte[Bearbeiten]

Die chinesische Wissenschaftlerin Tu Youyou isolierte Artemisinin in den frühen 1970er Jahren und zeigte in den folgenden Jahrzehnten seine Wirksamkeit gegen Malaria auf.[15][16] Dafür wurde sie 2011 mit dem Albert Lasker Award for Clinical Medical Research ausgezeichnet.[17]

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f Datenblatt Artemisinin bei Carl Roth, abgerufen am 8. Februar 2013.
  2. a b c d Horosanskaia, E.; Seidel-Morgenstern, A.; Lorenz, H.: Investigation of drug polymorphism: Case of artemisinin. In Thermochim. Acta 578 (2014) 74–81, doi:10.1016/j.tca.2013.12.019.
  3. Yan Liu, Lu, Huisheng; Pang, Fei: Solubility of Artemisinin in Seven Different Pure Solvents from (283.15 to 323.15) K. In: Journal of Chemical & Engineering Data. 54, Nr. 3, 12. März 2009, S. 762–764. doi:10.1021/je800515w.
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. a b Guidelines for the Treatment of Malaria (Nonseral Publication) (en), 2nd., World Health Organization, Geneva 2010, ISBN 978-92-4-154792-5 (Zugriff am 23. September 2010)..
  6. Alexei A. Lapkin, Peters, Martina; Greiner, Lasse; Chemat, Smain; Leonhard, Kai; Liauw, Marcel A.; Leitner, Walter: Screening of new solvents for artemisinin extraction process using ab initio methodology. In: Green Chemistry. 12, Nr. 2, 1. Januar 2010, S. 241. doi:10.1039/b922001a. und darin zitierte Literatur
  7. Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, et al.: Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast. In: Nature. 440, Nr. 7086, April 2006, S. 940–943. doi:10.1038/nature04640. PMID 16612385. Abgerufen am 23. September 2010.
  8. C. J. Paddon, P. J. Westfall u. a.: High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin. In: Nature. 496, 2013, S. 528–532, doi:10.1038/nature12051.
  9. Reiner Luyken: Hoffnung für Millionen - Zeit Online, 19. Januar 2012.
  10. Chan, K.I.: Polymorphism of artemisinin from Artemisia annua in Phytochem. 46 (1997) 1209–1214, doi:10.1016/S0031-9422(97)80013-1.
  11. Byakika-Kibwika P, Lamorde M, et al.: Update on the efficacy, effectiveness and safety of artemether-lumefantrine combination therapy for treatment of uncomplicated malaria. In: Therapeutics and Clinical Risk Management. 6, 2010, S. 11–20. PMID 20169032. PMC: 2817784 (freier Volltext). Abgerufen am 23. September 2010.
  12. H. Noedl, Y. Se, K. Schaecher, et al.: Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. In: The New England journal of medicine. Band 359, Nummer 24, Dezember 2008, S. 2619–2620, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMc0805011. PMID 19064625.
  13. A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. In: The New England journal of medicine. Band 361, Nummer 5, Juli 2009, S. 455–467, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa0808859. PMID 19641202.
  14. V. I. Carrara, J. Zwang u. a.: Changes in the treatment responses to artesunate-mefloquine on the northwestern border of Thailand during 13 years of continuous deployment. In: PloS one. Band 4, Nummer 2, 2009, S. e4551, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0004551. PMID 19234601. PMC 2641001 (freier Volltext).
  15. W. Burns: East meets West: how China almost cured malaria. In: Endeavour. 32, 2008, S. 101–106, doi:10.1016/j.endeavour.2008.07.001.
  16. Nature News Blog: Protein folding and malaria meds take Laskers
  17. Lasker Foundation: Lasker Clinical Medical Research Award – Tu Youyou.
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