Atropin

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Strukturformel
Strukturformel von Atropin
(R)-Form (oben) und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Name Atropin; (±)-Hyoscyamin
Andere Namen
  • (±)-Tropintropat
  • (RS)-Tropintropat
  • rac-Tropintropat
  • (±)-β-Phenyl-γ-hydroxypropionsäuretropylester
  • (RS)-β-Phenyl-γ-hydroxypropionsäuretropylester
Summenformel C17H23NO3
CAS-Nummer
  • 51-55-8
  • 5908-99-6 (Atropinsulfat·Monohydrat)
PubChem 174174
ATC-Code
DrugBank APRD00807
Kurzbeschreibung

farblose Prismen[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Parasympatholytikum

Eigenschaften
Molare Masse 289,38 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

118 °C[2]

pKs-Wert

9,43[2]

Löslichkeit

wenig löslich in Wasser (2,2 g·l−1 bei 25 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​330
P: 260​‐​264​‐​284​‐​301+310​‐​310 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4] aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [5]

T+
Sehr giftig
R- und S-Sätze R: 26/28
S: (1/2)​‐​25​‐​45
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Atropin (abgeleitet von Atropos, griechische Schicksalsgöttin) ist ein sehr giftiges Tropan-Alkaloid. Es handelt sich um ein Racemat (1:1-Mischung) aus den Isomeren (R)- und (S)-Hyoscyamin, das sich bei der Isolierung durch Racemisierung aus dem Naturstoff (S)-Hyoscyamin bildet.

Vorkommen[Bearbeiten]

(S)-Hyoscyamin kommt in Nachtschattengewächsen wie Alraunen (Mandragora), Engelstrompete (Brugmansia) und Stechapfel (Datura stramonium) vor. Seinen Namen verdankt das Alkaloid der Schwarzen Tollkirsche (Atropa belladonna).

Die giftigen schwarzen Beeren der Schwarzen Tollkirsche (Atropa belladonna)

Als Entdecker des Atropins gilt der Heidelberger Pharmazeut Philipp Lorenz Geiger.[9]

Chemische Struktur[Bearbeiten]

Atropin ist die racemisierte Form des natürlich vorkommenden (S)-Hyoscyamins. Die Racemisierung findet bereits bei der Isolierung statt, wenn Laugen zum Einsatz kommen; hierbei bildet sich intermediär ein Enolat.[10] Durch eine Aufarbeitung unter neutralen Bedingungen (pH-Wert 7) kann die Racemisierung von (S)-Hyoscyamin unterdrückt werden. Der Bedeutung der Enantiomerenreinheit von Arzneistoffen wird zunehmend Beachtung geschenkt, denn die beiden Enantiomeren eines chiralen Arzneistoffes zeigen fast immer eine unterschiedliche Pharmakodynamik und Pharmakokinetik. Dies wurde früher aus Unkenntnis über stereochemische Zusammenhänge oft ignoriert.[11] Arzneimittel enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere), wobei aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre.

Das (S)-Hyoscyamin ist ein Ester der Tropasäure mit α-Tropin und zählt somit zu den Tropan-Alkaloiden. Allein das 1:1-Gemisch von (R)- und (S)-Hyoscyamin wird Atropin genannt (vgl. Cahn-Ingold-Prelog-Konvention zur Benennung). Ein dem Hyoscyamin strukturell nah verwandtes Alkaloid ist das Scopolamin (Hyoscin).

Für die Verwendung als Edukt in chemischen Synthesen ist es vorteilhaft, von reinem natürlichem (S)-Hyoscyamin oder (R)-Hyoscyamin auszugehen.

Wirkungen[Bearbeiten]

Atropin gehört zu den Parasympatholytika (auch Anticholinergika genannt). Atropin konkurriert somit an den muskarinischen Rezeptoren des Parasympathikus mit dem Neurotransmitter Acetylcholin. Atropin blockiert teilweise die Rezeptoren und hemmt somit den Parasympathikus. Die Wirkung des Acetylcholins sinkt. Der Einfluss des Parasympathikus sinkt, wodurch der Einfluss des Sympathikus überwiegt.

Atropin hat folgende körperliche Wirkungen:

  • Beschleunigung der Herzfrequenz (positive Chronotropie)
  • Beschleunigung der Erregungsweiterleitung am Herz (positive Dromotropie)
  • Weitstellung der Bronchien
  • Weitstellung der Pupillen (= Mydriasis, vgl. Atropa belladonna, Schwarze Tollkirsche)
  • stark verminderte Schweißbildung
  • verminderte Speichelbildung
  • Hemmung der Magen-Darm-Tätigkeit (Sekretion und Peristaltik)
  • Erschlaffung der glatten Muskulatur (Spasmolyse)
  • verminderte Sehfähigkeit, insbesondere in der Nähe
  • starke Lichtempfindlichkeit (Photophobie)

Medizinische Verwendung[Bearbeiten]

Kreislaufstillstand[Bearbeiten]

Atropin hatte einen festen Platz in der kardio-pulmonalen Reanimation bei Asystolie und pulsloser elektrischer Aktivität (PEA), Dosen von 0,5 bis maximal 3 mg wurden intravenös verabreicht. Wegen mangelnder Evidenz ist die Gabe von Atropin bei einer Reanimation nach den Richtlinien des European Resuscitation Council nicht mehr empfohlen.[12] Eine zu niedrige Dosierung kann paradoxerweise zu einer schweren Bradykardie führen und sollte entsprechend vermieden werden (mindestens 0,02 mg/kg Körpergewicht).

Einsatz bei Bradykardien[Bearbeiten]

Atropin wird in der Anästhesie, Intensiv- und Notfallmedizin bei der symptomatischen Behandlung einer zu niedrigen Herzfrequenz (Bradykardie) verwendet. Bei fehlender Effektivität, etwa bei höhergradigen AV-Blöcken, ist die Anwendung von Katecholaminen (Adrenalin) und einer Schrittmachertherapie notwendig.[12]

Augenheilkunde[Bearbeiten]

Atropin wird in der Augenheilkunde zur diagnostischen und therapeutischen Akkommodationslähmung eingesetzt. Als Mydriatikum wird Atropin aufgrund seiner langen Wirkdauer zur therapeutischen, jedoch nicht zur kurzzeitigen diagnostischen Erweiterung der Pupillen verwendet.

Verwendung als Gegengift[Bearbeiten]

Atropin hemmt die muscarinartigen Wirkungen des Acetylcholins durch kompetitive Inhibition der Acetylcholinrezeptoren an der postsynaptischen Membran und unterbricht die Signalübertragung in der Nervenleitung. In sehr hohen Dosen hemmt Atropin vermutlich auch einige Subtypen des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.[13]

Auf Grund dieses Wirkungsmechanismus wird Atropin als Gegengift (Antidot) bei Vergiftungen mit bestimmten Pflanzenschutzmitteln (Insektiziden) und Nervenkampfstoffen eingesetzt, deren Giftwirkung auf einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase beruht (z. B. organische Phosphorsäureester und Phosphonsäureester wie Parathion, Tabun oder Paraoxon). Patienten (z. B. mit Sarin kontaminierte Soldaten) werden per Autoinjektor Gaben von 2 mg Atropinsulfat bzw. 2 mg Atropinsulfat plus 220 mg Obidoximchlorid verabreicht. Atropin muss in ausreichenden Mengen im Notfalldepot jeder Apotheke vorhanden sein.

Prämedikation[Bearbeiten]

Atropin hemmt vor allem die M1-, M2- und M3-Rezeptoren und verursacht so eine Steigerung der Herzfrequenz (M2), eine Reduktion der Magensäureproduktion (M1) sowie eine Speichelreduktion (M3). Zusammen mit einer dezenten Bronchodilatation (M3) sind diese Wirkungen auch von Vorteil für eine Narkoseeinleitung. Ein genereller Einsatz in der Prämedikation (medikamentöse Vorbereitung) von Narkosepatienten wird jedoch heute nicht mehr empfohlen, da das Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis von Atropin-Sulfat schlecht ist.

Atropin vermindert die Speichel- und Schleimsekretion, was bei Operationen im Mund und Rachenbereich sowie bei fiberoptischen Intubationen und Bronchoskopien genutzt werden kann.

Seltene Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Seltener findet Atropin Anwendung bei Krämpfen der glatten Muskulatur im Bereich des Magen-Darm-Trakts. Auch kann Atropin bei erschwerter Blasenentleerung, bei Harninkontinenz und zur Behandlung einer Reizblase gegeben werden. Selten wurde Atropin in der Frauenheilkunde bei Dysmenorrhoe (schmerzhafte Regelblutung) eingesetzt. Den gleichen Effekt erzielt man heute mit Butylscopolamin, einem chemisch weiterentwickelten Derivat des Scopolamins, das entspannend auf die verkrampfte glatte Muskulatur wirkt und aufgrund der geringeren Nebenwirkungen rezeptfrei erhältlich ist. Als Asthmamittel wird Atropin nicht mehr verwendet, stattdessen werden besser verträgliche Arzneistoffe eingesetzt.

Außerdem wird Atropin auch gegen übermäßiges Schwitzen (Hyperhidrose) eingesetzt (Off-Label-Use).

Missbrauch, Überdosierung, Vergiftung[Bearbeiten]

Die Wirkungen auf Herz und Kreislauf stehen schon bei geringen Dosen im Vordergrund (z. B. 0,5 mg zur Narkoseeinleitung, bei der Reanimation wird Atropin in Europa nicht mehr eingesetzt → wurde 2010 aus den ERC Richtlinien entfernt). Psychische („berauschende“) Wirkungen sind erst bei hohen Dosen zu erwarten, bei denen unangenehme und gefährliche körperliche Nebenwirkungen auftreten.

Als Vergiftungssymptome wird bei hohen Dosen (siehe anticholinerges Syndrom) von Rötungen der Haut, Mydriasis, Herzrasen und Verwirrtheit wie Halluzinationen berichtet. Bei noch höheren Dosen tritt Bewusstlosigkeit ein, die von Atemlähmung gefolgt sein kann; bei einer Atemlähmung sind die Vergiftungen in der Regel tödlich. Die LD50 (oral) beträgt für den Menschen 453 mg.[14] Ab 10 mg treten Delirien und Halluzinationen auf. Ab 100 mg kann eine tödliche Atemlähmung einsetzen. Insbesondere Kinder sind schon bei geringeren Dosen ab 10 mg in Gefahr.

Neben Vergiftungen durch freiwilligen oder unfreiwilligen Verzehr von Pflanzenteilen (zum Beispiel Tollkirsche) kommen medizinale Vergiftungen infolge Überdosierung, Verwechslung oder falscher Anwendung vor.

Die Erste Hilfe bei Atropinvergiftung besteht in sofortiger Entleerung des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Magenspülung) sowie erforderlichenfalls künstlicher Beatmung bzw. Atemspende. Die erweiterten Maßnahmen zielen auf die medikamentöse Hemmung der Acetylcholinesterase, durch Physostigmin als Antidot, wodurch der Abbau des Acetylcholins verzögert wird. Folglich erhöht sich die Konzentration im synaptischen Spalt. Am Rezeptor selbst wird somit indirekt eine parasympathische Wirkung erzielt. Das Atropin wird aus dem Bereich der Rezeptoren verdrängt und die Reizleitung ist wiederhergestellt.

Geschichte[Bearbeiten]

Die Wirkung von Atropin wurden unter anderem von Friedlieb Ferdinand Runge (1795–1867) studiert, im Jahr 1831 stellte jedoch der deutsche Pharmazeut Heinrich F. G. Mein (1799-1864)[15] Atropin in kristalliner Form dar[16], die erste Synthese gelang dem Chemiker Richard Willstätter im Jahr 1901.[17]

Bedeutung des Atropins in der Renaissance[Bearbeiten]

Große Pupillen galten während der Renaissance unter europäischen Frauen als schön („bella donna“). Das Einträufeln der (S)-Hyoscyamin enthaltenden Tollkirschen-Extrakte in die Augen bewirkte eine bis zu mehreren Tagen anhaltende Pupillenerweiterung („feuriger Blick“).[1]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b  Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online. Version 3.5. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2009.
  2. a b c d e f Eintrag Atropin bei ChemIDplus.
  3. a b Eintrag zu CAS-Nr. 51-55-8 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 10. Februar 2013 (JavaScript erforderlich).
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. Eintrag aus der CLP-Verordnung zu CAS-Nr. 51-55-8 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich)
  6. Raymond L. Cahen, Kristen Tvede: Homatropine Methylbromide: A Pharmagological Reevaluation. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Bd. 105, Nr. 2, June 1952, S. 166–177.
  7. Berechneter Wert aus: Ephraim Goodman: Historical Contributions to the Human Toxicology of Atropine. Behavioral Effects of High Doses of Atropine and Military Uses of Atropine to Produce Intoxication. Eximdyne, Wentzville MO 2010, ISBN 978-0-9677264-3-4, S. 38.
  8. Daniel Bovet, Filomena Bovet-Nitti: Structure et Activité Pharmacodynamique des Médicaments du Système Nerveux Végétatif. S. Karger, Basel 1948, S. 482.
  9. Geiger, Philipp Lorenz. In: Edward Kremers, George Urdang: Kremers and Urdang's History of Pharmacy. Reprint of the 4th Edition. American Institute of the History of Pharmacy, Madison WI 1986, ISBN 0-931292-17-4, S. 459.
  10. Woldemar Schneider: Zur Kenntnis des 1-Hyoscyamins und Atropins†. In: Archiv der Pharmazie. Bd. 284, Nr. 5/6, 1951, S. 306–318, doi:10.1002/ardp.19512840514.
  11. E. J. Ariëns: Stereochemistry, a Basis for Sophisticated Nonsense in Pharmacokinetics and Clinical Pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Bd. 26, Nr. 6, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922.
  12. a b Charles D. Deakin, Jerry P. Nolan, Jasmeet Soar, Kjetil Sunde, Rudolph W. Koster, Gary B. Smith, Gavin D. Perkins: European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 4. Adult advanced life support. In: Resuscitation. Bd. 81, Nr. 10, October 2010, ISSN 0300-9572, S. 1305–1352, PMID 20956049, doi:10.1016/j.resuscitation.2010.08.017.
  13. Ruud Zwart, Henk P. M. Vijverberg: Potentiation and inhibition of neuronal nicotinic receptors by atropine: competitive and noncompetitive effects. In: Molecular Pharmacology. Bd. 52, Nr. 5, November 1997, S. 886–895, PMID 9351980, (Experiment an Frosch-Eizellen).
  14. E. Goodman, J. Ketchum, R. Kirby: Historical Contributions to the Human Toxicology of Atropine. In: Eximdyne (2010). ISBN 978-0-9677264-3-4. S. 120.
  15. Biography of Heinrich Friedrich Georg Mein (1799-1864).
  16. Heinrich Friedrich Georg Mein (1831) "Ueber die Darstellung des Atropins in weissen Kristallen", Annalen der Pharmacie, 6(1): 67-72.
    Atropine was also independently isolated in 1833 by Geiger and Hesse:
    1. Geiger and Hesse (1833) "Darstellung des Atropins" , Annalen der Pharmacie, 5: 43-81.
    2. Geiger and Hesse (1833) "Fortgesetzte Versuche über Atropin", Annalen der Pharmacie, 6: 44-65.
  17. See:
    1. Richard Willstätter (1901) "Synthese des Tropidins", Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin, 34: 129-144.
    2. Richard Willstätter (1901) "Umwandlung von Tropidin in Tropin", Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin, 34: 3163-3165.

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate

Bellafit (CH), Dysurgal (D), Generika (D, A, CH)

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Atropin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
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