Benzodiazepine

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Benzodiazepine sind bicyclische, das heißt aus zwei ringförmigen Grundkörpern bestehende, organische Verbindungen. Einige Vertreter der Gruppe finden in der Medizin Verwendung als angstlösende, zentral muskelrelaxierende, sedierend und hypnotisch (schlaffördernd) wirkende Arzneistoffe, sogenannte Tranquilizer.[1] Manche Benzodiazepine zeigen auch antikonvulsive Eigenschaften und dienen als Antiepileptika. Alle Benzodiazepine binden an GABA-Rezeptoren, den wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem. Benzodiazepine haben ein hohes Abhängigkeitspotential.

Struktur[Bearbeiten]

Benzodiazepine.svg
Grundstruktur
R1 R2 R7 R2’ Name
H O NO2 Cl Clonazepam
H O Cl Cl Delorazepam
CH3 O Cl H Diazepam
H O Br Cl Phenazepam
C2H4N(C2H5)2 O Cl F Flurazepam
CH3 H Cl H Medazepam
H O NO2 H Nitrazepam
C4H7 O Cl H Prazepam
CH3 O Cl Cl Diclazepam
CH3 O Cl - Tetrazepam

Benzodiazepine bestehen aus einem siebengliedrigen ungesättigten Ring, der zwei Stickstoffatome enthält und somit zu den heterocyclischen Verbindungen gehört. Gemäß der Hantzsch-Widman-Nomenklatur für heterocyclische Systeme wird dieser Ring als Diazepinring bezeichnet.[2] Im Falle der Benzodiazepine ist an den Diazepinring noch ein Benzolring anelliert.

Als Arzneistoffe kommen nahezu nur 1H-Benzo-1,4-diazepine zum Einsatz, die in 5-Position einen weiteren sechsgliedrigen Ring wie Benzol, Pyridin oder Cyclohexen tragen.[3] Der einzig verwendete Vertreter der 1H-Benzo-1,5-diazepine ist das Clobazam.[1]

Geschichte[Bearbeiten]

Die erste Verbindung aus dieser Gruppe, die zum Einsatz kam, war Chlordiazepoxid.[1] Es wurde von Leo Sternbach für das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche entwickelt und 1960 unter dem Handelsnamen Librium® auf den Markt gebracht. Im weiteren Verlauf der Forschung sind vor allem Verbindungen mit Lactamstruktur eingeführt worden. So auch das, ebenfalls von Leo Sternbach, entwickelte Diazepam, das 1963 unter dem Handelsnamen Valium® durch Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht wurde. 1977 wurde Diazepam in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen. In Deutschland war Diazepam noch 2005 das am häufigsten verordnete Benzodiazepin.[4]

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten]

Schematische Darstellung des GABAA-Rezeptors in Draufsicht. Die fünf Untereinheiten – im hiesigen Beispiel aus α1β2γ2 bestehend – sind um eine Achse herum gleichmäßig angeordnet und weisen in ihrer Mitte eine Pore, das Kanallumen, auf. Die Bindungsstelle für Benzodiazepine befindet sich zwischen der alpha- und gamma-Untereinheit.[5]

Benzodiazepine wirken als allosterische Liganden am GABAA-Rezeptor, sie komplexieren mit der Benzodiazepin-(BzD)-Bindungsstelle dieses ionotropen Rezeptors. Diese Anbindung ändert die Rezeptorgestalt und führt so zu einer Modulation der Aktivierung des Rezeptors. Die durch klassische Benzodiazepine hervorgerufene positive Modulation erhöht die Affinität des inhibitorisch wirkenden Neurotransmitters GABA an seiner orthosterischen Bindungsstelle. Dadurch nimmt die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chlorid-Kanals zu und der Einstrom der Chlorid-Ionen in die Nervenzelle wird verstärkt, was wiederum zu einer geringeren Erregbarkeit der Neuronenmembran führt (durch Hyperpolarisation und Kurzschluss von EPSPs).[1]

Klassische Benzodiazepine binden an GABAA-Rezeptoren mit den alpha-Untereinheiten α1, α2, α3 und α5, keine Affinität haben sie an α4 und α6.

Benzodiazepine unterscheiden sich in ihrer Wirkung von Barbituraten.[6] Dafür sind folgende Mechanismen verantwortlich:

  • Benzodiazepine wirken nur zusammen mit GABA und sind allein nicht in der Lage, den GABAA-Rezeptor zu öffnen. Sie werden korrekt als positive, negative oder in seltenen Fällen als stille/neutrale allosterische Modulatoren bezeichnet. Die Ausdrücke Agonist, Antagonist und Invers-Agonist tauchen zwar in der Literatur als Bezeichnung dieser Wirkstoffe auf, sind aber missverständlich und bei reinen Modulatoren zu vermeiden.[3]
  • Benzodiazepine wirken an Synapsen, die wenig GABA enthalten, stärker als an solchen, die viel GABA enthalten.
  • Schwache Transmitter-Antworten werden mehr verstärkt als starke Transmitter-Antworten. Man spricht von einer aktivitätsabhängigen Wirkung (engl.: use dependence). Dieser Effekt könnte auch verantwortlich sein für eine relativ spezifische Wirkung der Benzodiazepine (anxiolytisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch, amnestisch s. u.), trotz der ubiquitären Verteilung der GABA-Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark.

Auch hohe Dosen von Benzodiazepinen verstärken die Maximalwirkung (die theoretisch auch durch GABA allein erreicht werden könnte) nicht. Sie setzen lediglich die GABA-Dosis herab, die zu einer Maximalwirkung führt. Pharmakologisch ausgedrückt führen sie zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve.

Wirkungen[Bearbeiten]

Benzodiazepine wirken

Sie finden in der Psychiatrie Anwendung bei der Behandlung von Angst- und Unruhezuständen, als Notfallmedikation bei epileptischen Krampfanfällen und als Ein- und Durchschlafmittel. Ferner werden sie als Prämedikation vor Operationen verordnet, damit der Patient entspannt und angstfrei ist.[8]

Während im Tierversuch bereits nach einer Woche kontinuierlicher Gabe von Höchstdosen ein Entzugssyndrom ausgelöst werden kann, ist dies beim Menschen in therapeutischen Dosierungen wohl erst nach mindestens 8 Wochen Expositionsdauer möglich.[9] In der Regel wird empfohlen, eine Einnahmedauer von 4 Wochen[10] nicht zu überschreiten, um die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung zu minimieren. Zusammenfassend muss die Indikation zur Verordnung von Benzodiazepinen somit kritisch gestellt werden und die Anwendung so kurz wie möglich und die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Bei einer Dauerbehandlung sind die Gefahren gegen den therapeutischen Nutzen sorgfältig abzuwägen. Die meisten Benzodiazepine sind grundsätzlich nicht zur Dauerbehandlung zugelassen. Ausnahmen bilden die antiepileptisch wirksamen Benzodiazepine, welche bei entsprechender Indikationsstellung nicht selten lebenslang eingenommen werden müssen.

Benzodiazepinpräparate sind dosisabhängig und je nach Substanz unterschiedlich stark atemdepressiv, d. h., sie dämpfen das Atemzentrum. Lebensbedrohliche Intoxikationen sind bei alleiniger BZD-Einnahme selten, allerdings potenziert sich das Risiko bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder bei gleichzeitiger Gabe anderer ZNS-wirksamer Präparate, hier besonders zu erwähnen die Opioide, da diese selbst stark atemdepressiv wirken. Außerdem wird bei gleichzeitiger Einnahmen von Opioiden und Benzodiazepinen deren Wirkung und damit auch Suchtpotential gegenseitig verstärkt. Benzodiazepine beeinträchtigen die Reaktionszeit. Zumindest während der ersten Tage einer Einnahme von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln besteht Fahruntüchtigkeit. Im Verlaufe einer fortgesetzten Therapie entscheidet der behandelnde Arzt von Fall zu Fall, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen gefährlicher Maschinen wieder möglich ist.[11]

Benzodiazepine gelten weltweit als die Medikamente mit der höchsten Mißbrauchsrate.[12]

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft. Im Tierversuch gab es zudem Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen, wenn den Muttertieren während der Trächtigkeit Benzodiazepine verabreicht wurden.[13]

Kontraindikationen[Bearbeiten]

Kontraindikationen bei der Anwendung von Benzodiazepinen:[14]

Einzelstoffe[Bearbeiten]

Wirkstoff Wirkungstyp Chemische Bezeichnung Halbwertszeit
(Metaboliten-HWZ)
Jahr der
Markteinführung
Alprazolam Tranquilizer, Anxiolytikum 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 12–15 h 1984
Bentazepam Tranquilizer, Anxiolytikum 5-Phenyl-1,2,3,4,7,9-hexahydro-10-thia-6,9-diazabenzo[a]azulen-8-on 2,8–4,5 h
Bromazepam Tranquilizer, Anxiolytikum 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 15–28 h 1977
Brotizolam Hypnotikum, Sedativum 2-Brom-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 3–6 h (4–19 h)
Chlordiazepoxid Tranquilizer 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid 5–30 h (48–96 h) 1960
Clobazam Tranquilizer, Anxiolytikum, Antiepileptikum 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18 h (36–80–120 h)
Clonazepam Antiepileptikum 5-(2-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 30–40 h
Clorazepat Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure 2 h (ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam)[15]
Clotiazepam Anxiolytikum, Myotonolytikum (Muskelrelaxans) 2-(2-chlorophenyl)-9-ethyl-6-methyl-8-thia-3,6-diazabicyclo[5.3.0]deca-2,9,11-trien-5-on 4 h
Delorazepam Anxiolytikum, Prämedikation 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2(2H)-on 80–115 h
Diazepam Tranquilizer, Antiepileptikum, Anxiolytikum 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 24–48 h (ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam)[15] 1963
Diclazepam Tranquilizer, Anxiolytikum, Muskelrelaxans 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on 42 h[16]
Etizolam Hypnotikum, Anxiolytikum 7-(2-Chlorphenyl)-4-ethyl-13-methyl-3-thia-1,8,11,12-tetraazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen 3,5 h (8 h)
Flunitrazepam Hypnotikum 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 16–35 h 1975
Flurazepam Hypnotikum 7-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,5 h (ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam)[15]
Loprazolam Tranquilizer 6-(2-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methylen]-8-nitro- 1H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 8–9 h
Lorazepam Tranquilizer, Hypnotikum, Antiepileptikum (RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 12,9–16,2 h 1963
Lormetazepam Hypnotikum (RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 10–14 h
Medazepam Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin 2–5 h (ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam)[17]
Midazolam Kurzhypnotikum 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin 1,5–2,5 h 1976
Nitrazepam Hypnotikum, Antiepileptikum 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 18–30 h
Nordazepam Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 50–90 h (8 h)
Oxazepam Tranquilizer (RS)-7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 5–15 h 1965
Phenazepam Tranquilizer 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (60 h)
Prazepam Tranquilizer 7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,5 h (ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam)[17]
Temazepam Hypnotikum (RS)-7-Chlor-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on 5–13 h
Tetrazepam Myotonolytikum (Muskelrelaxans) 7-Chlor-5-(1-cyclohexenyl)-1-methyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on 18 h
Triazolam Hypnotikum 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl- 4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 1,4–4,6 h

Gegenmittel[Bearbeiten]

Flumazenil, ein reversibler kompetitiver Antagonist, hebt nach intravenöser Gabe vorübergehend die Wirkung von Benzodiazepinen auf (HWZ etwa 45 min). Im Behandlungsverlauf einer akuten Überdosierung ist unbedingt auf die etwaige Notwendigkeit einer fortgesetzten Gabe weiterer Flumazenil-Dosen zu achten, da dessen HWZ mit etwa 45 min wesentlich kürzer ist als jene der allermeisten Benzodiazepine (HWZ etwa 60 min bis 120 h).

Rechtslage in Deutschland[Bearbeiten]

In der Regel sind Benzodiazepine bis zu einer definierten Dosis je Einheit rezeptpflichtig, jenseits dieser Dosis über BtM-Rezept verordnungsfähig.[18] Dies ist in Anlage III (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel) zum BtMG gesetzlich geregelt. Der Gesetzgeber hat hierbei Höchstmengen pro abgeteilter Form (Tablette, Suppositorium, Ampulle, Volumeneinheit bei Tropfen) und/oder Höchstmengen pro Packung festgelegt, unterhalb deren die Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung nicht gilt („ausgenommene Zubereitungen“). Diese Höchstmengen sind für jeden einzelnen Wirkstoff einzeln festgelegt (z.B. 10 mg pro abgeteilter Tabletten-Einheit für Diazepam). Die Höchstmengen ergeben sich aus der Anlage III zum BtMG.

Seit dem 1. November 2011 unterliegt das Benzodiazepin Flunitrazepam ausnahmslos den Verschreibungsvorschriften der BtMVV. Es ist daher seit Anfang November 2011 nur noch auf einem BtM-Rezept verschreibbar.[19]

Verordnungspraxis in Deutschland[Bearbeiten]

Die Verordnung von Benzodiazepinen in Deutschland ging von 228 Millionen definierten Tagestherapiedosen (DDD) im Jahr 1995 auf 68 Millionen DDD im Jahr 2004 zurück.[20]

Allerdings hat die Anzahl der Verordnungen auf Privatrezepten zugenommen, gemäß der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychotherapie (DGPPN):

„Die Verordnung von Benzodiazepinen zulasten der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) ging von 11 Mio. (1993) auf 2,5 Mio. Packungen (2004) zurück, während laut Einkaufsstatistik die Abgabe durch Apotheken nur von 12,7 Mio. auf 5,6 Mio. Packungen zurückging. Z-Drugs (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem) nahmen in der GKV von 2,1 Mio.(1993) auf 3,8 Mio. Packungen (2004) zu, die Abgabe durch Apotheken laut Einkaufsstatistik aber wesentlich ausgeprägter von 2,2 Mio. auf 7,4 Mio. Packungen. Dies interpretieren die Autoren Hoffmann, Glaeske, Scharffetter[21] wohl zutreffend als vermehrte Verordnung auf Privatrezept. Die Datenbasis erlaubt nicht den Versicherungsstatus (GKV/PKV) der Patienten festzustellen, Es erscheint aber plausibel anzunehmen, dass die steigende Zahl von Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept auch GKV-Versicherten gilt. Letztendlich basieren die Empfehlungen der AkdÄ auf der Vermutung, dass die Verordnung von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept bei Kassenpatienten auf einen Missbrauch dieser Substanzgruppe hinweise, der durch eine solche Verordnungsweise weniger transparent und nachvollziehbar gemacht werden solle.“

Stellungnahme der Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde -DGPPN- zu den „Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von benzodiazepinhaltigen Hypnotika“ vom 11. September 2008 [22]

Sonstiges[Bearbeiten]

Zum Nachweis natürlich vorkommender Benzodiazepine in biologischen Materialien, wie z.B. Nahrungsmitteln, Pflanzen, menschlichen Gehirngewebeproben von vor 1960 u.a., liegt eine umfangreiche Untersuchung unter Anwendung von GC/MS-Kopplung und Radiorezeptorassays vor[23]

Literatur[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu Benzodiazepine im Lexikon der Neurologie, abgerufen am 28. Mai 2009
  2. D. Hellwinkel: Die systematische Nomenklatur der Organischen Chemie, 4. Auflage, Springer Verlag, Berlin, 1998, ISBN 3-540-63221-2.
  3. a b American Psychiatric Association: Task Force on Benzodiazepine Dependency: Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub, 1990, ISBN 978-0-89042-228-1
  4. ePsy.de Psychopharmaka in der Praxis 2005
  5. Sigel E, Lüscher BP: A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors. In: Curr Top Med Chem. 11, Nr. 2, 2011, S. 241–6. PMID 21189125.
  6. Hans Walter Striebel: Die Anästhesie: Grundlagen und Praxis. Schattauer Verlag, 2003, ISBN 978-3-7945-1985-9, S. 36–37
  7. Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt: Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage, Schattauer Verlag, 2007, ISBN 978-3-7945-2295-8, S. 201–206
  8. Reinhard Larsen: Anästhesie. 8. Auflage, Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2006, ISBN 978-3-437-22501-7, S. 442
  9. AWMF online: Medikamentenabhängigkeit
  10. Christopher L Sola and Co-Authors: Sedative, Hypnotic, Anxiolytic Use Disorders; Medscape, 2010
  11. R. Braun, F. von Bruchhausen, Hermann Hager, Hubert Schneemann, Gisela Wurm: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Band 1: Waren und Dienste. 5. Auflage, 1995, ISBN 978-3-540-58958-7, S. 474-477
  12. The Ashton Manual: Benzodiazepines: How they work and how to withdraw, abgerufen am 5. Juni 2013.
  13. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz für Dormicum® Ampullen. Stand der Informationen: November 2009
  14. Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie, S. 335; ISBN 978-3540784708
  15. a b c W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke (Herausgeber): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage, BI-Wissenschaftsverlag, 1992, ISBN 3-411-15026-2, S. 292-293
  16. Bjoern Moosmann, Philippe Bisel, Volker Auwärter: Characterization of the designer benzodiazepine diclazepam and preliminary data on its metabolism and pharmacokinetics. In: Drug Testing and Analysis. 2014, doi:10.1002/dta.1628
  17. a b W. Forth, D. Henschler, W. Rummel (Herausgeber): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 5. Auflage, Bibliographisches Institut & F. A. Brockhaus AG, 1987, ISBN 3-411-03150-6, S. 558
  18. Betäubungsmittelgesetz der Bundesrepublik Deutschland Anlage 3. Abgerufen am 8. April 2014.
  19. Bundesrat: Fünfundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften (PDF; 330 kB); Drucksache 130/11 vom 3. März 2011.
  20. Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen (Hg.) (2006): Möglichkeiten und Defizite in der Erreichbarkeit ausgewählter Zielgruppen (sozial benachteiligte Frauen und ältere Menschen) durch Maßnahmen und Materialien zur Reduzierung von Medikamentenmissbrauch und -abhängigkeit: Bewertung anhand aktueller Forschungsergebnisse und Beispielen aus der Praxis.
  21. F. Hoffmann, G. Glaeske, W. Scharffetter: Zunehmender Hypnotikaverbrauch auf Privatrezepten in Deutschland. SUCHT 52. Jahrgang 2006, Heft Nr. 6, Seiten 360–366
  22. Stellungnahme der Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde -DGPPN- zu den „Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von benzodiazepinhaltigen Hypnotika“ vom 11. September 2008, abgerufen am 17. Januar 2012.
  23. Elisabeth Unseld: Nachweis natürlich vorkommender Benzodiazepine in biologischem Material. Dissertation, Universität Tübingen. 1989, DNB 900345713
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