Edelfosin

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Strukturformel
Struktur von Edelfosin
Allgemeines
Freiname Edelfosin
Andere Namen
  • ET-18-O-CH3[1]
  • 1-Octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholin
Summenformel C27H58NO6P6
CAS-Nummer 70641-51-9
PubChem 1392
Kurzbeschreibung

weißes Pulver[2]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Alkyl-lysophospholipid (ALP)

Eigenschaften
Molare Masse 523,73 g·mol−1
Löslichkeit

löslich in Dimethylsulfoxid, Chloroform, Ethanol und Wasser[2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Edelfosin ist ein synthetisches Alkyllysophospholipid (ALP). Es ist gegen verschiedene Arten von Krebszellen wirksam.[4]

Wie alle ALP wird Edelfosin in die Zellmembran eingebaut und wirkt nicht auf die DNA. In vielen Tumorzellen kann es einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, wobei gesunde Zellen verschont werden.[5] Edelfosin kann den Fas-Rezeptor/CD95 aktivieren, einen TNF-Rezeptor, der nach Ligandenbindung den Tod (Apoptose) der betreffenden Zelle auslöst.[6] Es kann den mitogenen MAP-Kinase-Weg und den Signalweg der Proteinkinase B inhibieren.[5][7] Abgesehen von diese Effekten auf Signalketten im Zellplasma, kann es die Regulation der Genexpression beeinflussen, indem es die Bildung und Aktivität von Transkriptionsfaktoren beeinflusst.[5][6]

Es hat immunmodulierende Eigenschaften[8] und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Edelfosin vermag somit Krankheiten wie AIDS,[9] parasitäre Infektionen,[6][10] multiple Sklerose[11][5] und autoimmune Erkrankungen zu beeinflussen.[6][12][13] In Kombination mit klassischen Zytostatika wie Cisplatin wirkt Edelfosin synergistisch.[14]

Edelfosin ist ein experimenteller Arzneistoff und für die orale, intraperitoneale (i. p.) und intravenöse (i. v.) Verabreichung geeignet.

Edelfosin und andere ALP können genutzt werden, um verbleibende Leukämiezellen aus Stammzelltransplantaten zu entfernen (Purging).[6][15][16]

Es ist strukturell mit Miltefosin und Perifosin verwandt.

In vitro- und in vivo-Resultate[Bearbeiten]

Die apoptoseinduzierenden Eigenschaften des Edelfosins wurden an verschiedenen Krebsarten untersucht, darunter multiple Myelome[17] und kleinzellige und nicht kleinzellige Lungenkarzinom-Zelllinien.[18] Eine Aktivität in vivo gegen bösartige gynäkologische Tumoren[5] wie Eierstock- oder Brustkrebs wurde im Mausmodell gezeigt. In-vivo-Studien zur biologischen Verteilung zeigten eine wesentlich erhöhte Anreicherung von Edelfosin in Tumorzellen im Vergleich zu anderen untersuchten Geweben. Es wird nur langsam abgebaut.[5][19][20]

Klinische Studien[Bearbeiten]

Mehrere klinische Studien wurden durchgeführt, darunter eine Phase-I-Studie bei soliden Tumoren oder Leukämie und eine Phase-II-Studie in nichtkleinzellingen Bronchialkarzinomen (NSCLC).[5] In einer anderen Phase-II-Studie zur Behandlung von Leukämie mit Edelfosin und gleichzeitiger Knochenmarkstransplantation zeigte sich die Substanz als sicher und möglicherweise wirksam.[21] Eine weitere Phase-II-Studie in Hirntumoren[22] zeigte einen Wachstumsstillstand der Tumoren und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die Phase-II-Studie in nichtkleinzellingen Bronchialkarzinomen (NSCLC) führte bei 50 % der Patienten zu einem Stillstand des Tumorwachstums.[21][23]

Toxizität[Bearbeiten]

In Tierversuchen war eine Reizung des Verdauungstraktes die hauptsächliche Nebenwirkung. Es gab keine negativen systemischen Störungen. Es zeigte sich, dass Edelfosin sicher über einen langen Zeitraum gegeben werden kann. Im Gegensatz zu vielen, auf die DNA-abzielenden Medikamente, wurde in vivo keine Knochenmark-Toxizität beobachted. Diese Ergebnisse im Tiermodell wurden in klinischen Studien mit über 1000 Patienten bestätigt. Keine mutagenen oder zytogenetischen Effekte wurden beobachtet.[5][24]

Geschichte[Bearbeiten]

In den 1960er Jahren fanden Herbert Fischer und Paul Gerhard in Freiburg heraus, dass 2-Lysophosphatidylcholin (LPC) die Phagozytoseaktivität von Makrophagen anregt. Da das biogene LPC nur eine kurze Plasmahalbwertszeit aufweist, testeten Fischer, Otto Westphal, Hans Ulrich Weltzien und Paul Gerhard Munder synthetische LPC-Analoge. Einige dieser Substanzen zeigten eine starke Aktivität gegen Tumorwachstum, insbesondere das Edelfosin. Es gilt deshalb als der „Prototyp“ der synthetischen Anti-Krebs-Lipide. 1969 wurde Edelfosin zum ersten mal von Kny in Freiburg synthetisiert.[24][25]

Literatur[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1.  The antitumor ether lipid Edelfosine (ET-18-O-CH3) induces apoptosis in H-ras transformed human breast epithelial cells: by blocking ERK1/2 and p38 mitogenactivated protein kinases as potential targets. 2008.
  2. a b Datenblatt ET-18-OCH3 bei Merck, abgerufen am 22. April 2013.
  3. a b Datenblatt Edelfosine, ≥95% (HPLC) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2013 (PDF).
  4.  The anticancer drug edelfosine is a potent inhibitor of neovascularization in vivo. In: Cancer Invest.. Band 16, Nr. 8, 1998, S. 549–553, PMID 9844614.
  5. a b c d e f g h  C. Gajate, F. Mollinedo: Biological Activities, Mechanisms of Action and Biomedical Prospect of the Antitumor Ether Phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), A Proapoptotic Agent in Tumor Cells. In: Current Drug Metabolism. Band 5, Nr. 3, 2002, S. 491–525, doi:10.2174/1389200023337225.
  6. a b c d e  F. Mollinedo, C. Gajate, S. Martín-Santamaria, F. Gago: ET-18-OCH3 (edelfosine): a selective antitumour lipid targeting apoptosis through intracellular activation of Fas/CD95 death receptor.. In: Current Medicinal Chemistry. Band 11, Nr. 24, 2004, S. 3163–3184, PMID 15579006.
  7.  G. A. Ruiter, S. F. Zerp, H. Bartelink, W. J. van Blitterswijk, M. Verheij: Anti-cancer alkyl-lysophospholipids inhibit the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt/PKB survival pathway.. In: Anti-Cancer Drugs. Band 14, Nr. 2, 2003, S. 167–173, doi:10.1097/01.cad.0000054974.31252.f7, PMID 12569304.
  8.  P. G. Munder, M. Modolell, R. Andreesen, H. U. Weltzien, O. Westphal: Lysophosphatidylcholine ( Lysolecithin ) and its Synthetic Analogues. Immunemodulating and Other Biologic Effects. In: Seminars in Immunopathology. 203, 1979, S. 187–203.
  9.  A. Lucas, Y. Kim, O. Rivera-Pabon u. a.: Targeting the PI3K/Akt cell survival pathway to induce cell death of HIV-1 infected macrophages with alkylphospholipid compounds. In: PLoS ONE. Band 5, Nr. 9, 2010, doi:10.1371/journal.pone.0013121, PMID 20927348.
  10.  S. Azzouz, M. Maache, R. G. Garcia, A. Osuna: activity of edelfosine, miltefosine and ilmofosine. In: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. Band 96, Nr. 1, 2005, S. 60–65, doi:10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x, PMID 15667597.
  11.  P. Munder, O. Westphal: Antitumoral and other biomedical activities of synthetic ether lysophospholipids. In: Chemical immunology. Band 127, Nr. 49, 1990, S. 206–235, PMID 2190582.
  12.  A. Klein-Franke, P. G. Munder: Alkyllysophospholipid prevents induction of experimental allergic encephalomyelitis. In: Journal of Autoimmunity. Band 5, Nr. 1, 1992, S. 83–91, PMID 1373062.
  13.  C. Cabaner, C. Gajate, A. Macho u. a.: Induction of apoptosis in human mitogen-activated peripheral blood T-lymphocytes by the ether phospholipid ET-18-OCH3: involvement of the Fas receptor/ligand system.. In: British Journal of Pharmacology. Band 127, Nr. 4, 1999, S. 813–825, PMID 10433487.
  14.  A. Noseda, M. E. Berens, J. G. White, E. J. Modest: In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogues and DNA-interactive agents against human tumor cells.. In: Cancer Research. Band 48, Nr. 7, 1988, S. 1788–1791.
  15.  Berdel: W. E. Ether lipids and derivatives as investigational anticancer drugs. A brief review. In: Onkologie. Band 13, Nr. 4, 1990, S. 245–250.
  16.  W. R. Vogler, W. E. Berdel: Autologous bone marrow transplantation with alkyl-lysophospholipid-purged marrow. In: Journal of Hematotherapy. Band 2, Nr. 1, 1993, S. 93–102.
  17.  P. G. Mollinedo, J. de la Iglesia-Vicente, C. Gajate u. a.: Lipid raft-targeted therapy in multiple myeloma. In: Oncogene. Band 29, 2010, S. 3748–3757, doi:10.1038/onc.2010.131, PMID 20418917.
  18.  S. H. Shafer, C. L. Williams: Non-small and small cell lung carcinoma cell lines exhibit cell type-specific sensitivity to edelfosine-induced cell death and different cell line-specific responses to edelfosine treatment. In: International Journal of Oncology. Band 23, Nr. 2, 2003, S. 389–400.
  19.  A. Estella-Hermoso de Moendoza, M. a Campanero, J. de la Iglesi-Vincente u. a.: Antitumor alkyl ether lipid edelfosine: tissue distribution and pharmacokinetic behavior in healthy and tumor-bearing immunosuppressed mice. In: Clinical Cancer Research. Band 15, Nr. 3, 2009, S. 858–864, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1654, PMID 19188156.
  20.  B. Arnold, R. Reuther, H. U. Weltzien: Distribution and metabolism of synthetic alkyl analogs of lysophosphatidylcholine in mice. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 530, Nr. 1, 1978, S. 47–55.
  21. a b A Phase I/II trial of edelfosine purging of autologous bone marrow transplantation (ABMT) in acute leukemia (Meeting abstract). 1996, abgerufen am 20. September 2013.
  22. United States Patent 6514519: Edelfosin for the treatment of brain tumors. Abgerufen am 11. Mai 2011.
  23.  P. Drings, I. Günther, U. Gatzmeier, F. Ulbrich u. a.: Final Evaluation of a Phase II Study on the Effect of Edelfosine (an Ether Lipid) in Advanced Non-Small-Cell Bronchogenic Carcinoma. In: Onkologie. Band 15, 1992, S. 375–382.
  24. a b  W. J. Houlihan, M. Lohmeyer, P. Workman, S. H. Cheon: Phospholipid antitumor agents. In: Medicinal Research Reviews. Band 15, Nr. 3, 1995, S. 157–223, doi:10.1002/med.2610150302, PMID 7658750.
  25.  P. G. Munder, E. Ferber, M. Modolell, H. Fischer: The influence of various adjuvants on the metabolism of phospholipids in macrophages. In: International archives of allergy and applied immunology. 36, Nr. 1, 1969, S. 117–128.