Essentielle Thrombozythämie

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Klassifikation nach ICD-10
D47.3 Essentielle (hämorrhagische) Thrombozythämie
ICD-O 9962/3
ICD-10 online (WHO-Version 2013)
Blutausstrich bei Essentieller Thrombozythmie mit deutlicher Vermehrung der Thrombozyten (blau)

Die Essentielle Thrombozythämie (oft abgekürzt ET) gehört zum Formenkreis der Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), das heißt einer Gruppe von bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems. Charakteristisch für die ET ist die anhaltende Thrombozytose, d. h. starke Vermehrung der Thrombozyten (Blutplättchen) im Blut.[1]

Epidemiologie[Bearbeiten]

Die Inzidenz beträgt nach neueren Studien in den USA und Schweden etwa 2,5 Personen auf 100.000 Einwohner pro Jahr. Aufgrund der relativ normalen Lebenserwartung ist die Prävalenz deutlich höher. Zweigipflige Altersverteilung, zw. 20 und 40 bzw. 60 und 70 Jahren. 10–25 % der Patienten sind unter 40 Jahren. Die Erkrankung ist bei Frauen häufiger, das Verhältnis weiblich/männlich beträgt etwa 2:1.

Pathogenese[Bearbeiten]

Die ET ist, wie alle Myeloproliferativen Neoplasien und überhaupt alle Tumoren eine genetisch bedingte Erkrankung. Warum die Erkrankung bei einem individuellen Patienten auftritt lässt sich meistens nicht eindeutig begründen. Man geht von spontanen Genmutationen in hämatopoetischen Stammzellen aus, die dazu führen, dass diese Stammzellen nicht mehr ihre normale Funktion (kontrollierte Bildung von verschiedenen Blutzellen) ausüben können. Der genetische Hintergrund der ET ist bisher nicht vollständig verstanden. In den letzten Jahren wurden jedoch wichtige Erkenntnisfortschritte erzielt. Im Jahr 2005 wurde unabhängig voneinander durch verschiedene wissenschaftliche Arbeitsgruppen bei ET-Patienten eine Mutation in der Tyrosinkinase JAK2 (JAK2-Mutation-V617F)[2] beschrieben. Ungefähr bei der Hälfte aller klinisch diagnostizierten Fälle von ET (zu den Diagnose-Kriterien siehe unten) lässt sich diese Mutation nachweisen. Bei gesunden Personen ist diese Mutation dagegen nie nachweisbar. Die Mutation führt dazu, dass die Tyrosinkinase JAK2 dauerhaft und unkontrolliert aktiviert wird, mit der Folge, dass das klinische Bild einer Bluterkrankung entsteht. Die JAK2-V617F-Mutation ist allerdings nicht nur bei etwa der Hälfte der Fälle von ET nachweisbar, sondern auch bei anderen MPN, insbesondere bei der Polycythaemia vera (in nahezu 100 % der Fälle) und der Osteomyelofibrose (in etwa 50 % oder weniger der Fälle). Der Nachweis der JAK2 V617F-Mutation ist auch therapeutisch von Interesse, da mittlerweile ein zugelassener JAK2-Inhibitor (Ruxolitinib) als Medikament verfügbar ist.

Ein geringer Prozentsatz (etwa 1 %) der ET-Patienten zeigt statt der JAK2-Mutation eine Mutation in dem Gen für den Thrombopoetin-Rezeptor MPL.[3] Diese Mutation führt zu einer dauerhaften Wachstumsstimulation der betroffenen Blutstammzelle.

Im Jahr 2013 wurde ebenfalls durch mehrere wissenschaftliche Arbeitsgruppen eine neue Gen-Mutation gefunden, die das Gen CALR, das für das Protein Calreticulin codiert, betrifft.[4][5] Bemerkenswerterweise traten CALR-, MPL- und JAK2-Mutationen praktisch exklusiv auf, d. h. nie gemeinsam. Etwa 70 % aller MPN-Patienten, die keine JAK2-Mutation aufwiesen, zeigten dafür eine CALR-Mutation.

Symptome[Bearbeiten]

Mikrozirkulationsstörungen oder funktionelle Beschwerden sind die häufigsten Symptome. Thromboembolische Komplikationen sind die Hauptursache der Morbidität und Mortalität der Erkrankung. Ein erhöhtes Risiko besteht für Schlaganfall und Herzinfarkt. Wurden Blutungsereignisse früher als häufige Symptome der ET betrachtet, zeigen neuere Untersuchungen, dass größere oder lebensbedrohliche Blutungen bei der ET eher selten auftreten und meist nur bei sehr hohen Plättchenzahlen beobachtet werden. Diese Blutungsneigung erklärt man mit einer Funktionsstörung der Thrombozyten (sogenanntes funktionelles von-Willebrand-Syndrom).

Andere Symptome können durch die mangelnde Durchblutung von Körperteilen hervorgerufen werden:

  • Schmerzen beim Gehen (mangelnde Beindurchblutung)
  • Leere im Kopf
  • Sehstörungen

und im fortgeschrittenen Stadium kommen hinzu:

  • Schmerzen im Oberbauch durch Vergrößerung der Leber und der Milz

Ca. ein Drittel aller ET-Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ohne Symptome und bleiben häufig über viele Jahre beschwerdefrei.

Klinik und Verlauf[Bearbeiten]

Heute wird die Diagnose bzw. die Verdachtsdiagnose meist im asymptomatischen Stadium im Rahmen einer Routineuntersuchung des Blutbildes gestellt. Seltener führen die typischen Komplikationen der Erkrankung wie venöse und arterielle Thrombosen, evtl. mit nachfolgenden Embolien, oder auch Blutungen zur Diagnose. Die venösen Thrombosen können an typischer Stelle lokalisiert sein (tiefe Beinvenenthrombose), aber auch an atypischen Lokalisationen auftreten (Lebervenenthrombose, sog. Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombose). Blutungen treten typischerweise bei extrem hohen Thrombozytenzahlen auf (> 2.000.000/µl) und sind auf eine Funktionsstörung der Thrombozyten zurückzuführen. Weitere Komplikationsmöglichkeiten sind Mikrozirkulationsstörungen, die zu einer Reihe von unspezifischen Beschwerden wie Kopfschmerzen, Mißempfindungen in Händen und Füßen, Sehstörungen, brennenden Schmerzen mit Rötung in Händen und Füßen (Erythromelalgie) führen können.

Diagnostik[Bearbeiten]

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich bei wiederholtem Nachweis von Thrombozytenzahlen > 600.000/µl ohne Hinweis auf Ursachen für eine reaktive Thrombozytose. Reaktive Thrombozytosen treten z. B. auf bei Eisenmangel, Infektionen, oder anderen Tumorerkrankungen. Gelegentlich findet sich bei ET auch eine leichte Leukozytose und eine Anämie ist häufig vorhanden. Mittels des Nachweises einer JAK2-Mutation oder neuerdings auch der CALR-Mutationen, sowie selten auch einer MPL-Mutation ist heute in vielen Fällen eine molekularbiologische Bestätigung der Diagnose und Abgrenzung zur reaktiven Thrombozytose möglich. Wird eine Mutation in einem der drei genannten Gene nachgewiesen, dann liegt eine Myeloproliferative Neoplasie (MPN) vor. Es muss dann noch entschieden werden, um welche Art von MPN es sich genau handelt (ET, Polycythaemia vera, Osteomyelofibrose oder andere). Um eine mögliche chronische myeloische Leukämie (CML) nicht zu übersehen muss unbedingt eine Blut-Untersuchung auf das für die CML typische Onkogen BCR-ABL erfolgen, die negativ ausfallen muss. Auch die CML geht in der Anfangsphase häufig mit einer Thrombozytose einher.

Eine Untersuchung des Knochenmarks mittels Knochenmarkpunktion ist erforderlich. Mit der Knochenmarkuntersuchung lassen sich verschiedene Fragen klären, so z. B. die Frage nach dem Vorliegen einer Knochenmarkfibrose (Bindegewebsvermehrung im Knochenmark), Anomalien bei den Megakaryozyten (den Zellen, die die Thrombozyten bilden), Dysplasien (Ausreifungsstörungen der Blutzellen). Aus dem Knochenmark sollte auch unbedingt eine zytogenetische Untersuchung gemacht werden um eventuell vorliegende Chromosomenanomalien zu erkennen.

WHO-Diagnosekriterien, modifiziert nach DGHO[6]
(Diese Diagnosekriterien berücksichtigen noch nicht die CALR-Mutationen und erscheinen daher zur Zeit überholt !)
Kriterium Bedingungen
A1 Plättchenzahl anhaltend > 600.000/µl
A2 ET-typische Knochenmarkhistologie mit vergrößerten, reifen Megakaryozyten
A3 Nachweis der JAK2-Mutation oder der Überexpression des Gens PRV1
B1 Ausschluss einer Polycythaemia vera PV, chronischen myeloischen Leukämie CML, idiopathischen Myelofibrose (OMF), myelodysplastischen Syndroms MDS, reaktiven Thrombozytose

Die Diagnose ET ist gesichert, wenn

  • A1 plus A2 und B1 oder
  • A2 plus A3 und B1 erfüllt sind.

Allerdings gibt es Übergangsfälle zwischen ET und PV (Polycythaemia vera ), welche sich erst im späteren Verlauf eindeutig zuordnen lassen.

Therapie[Bearbeiten]

Es gibt keine gesicherten randomisierten Studien zum optimalen Zeitpunkt für den Therapiebeginn. Um für jeden Patienten eine optimale Behandlungsstrategie zu finden, wird nach den Leitlinien der DGHO[6] zunächst eine Risikoeinordnung vorgenommen. Diese unterscheidet Hoch-, Intermediär- und Niedrig-Risikopatienten.

Hoch-Risikopatienten[Bearbeiten]

  • Kriterien
    • Alter > 60 Jahre oder
    • thromboembolische bzw. schwere Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit der ET oder
    • Plättchenzahl > 1.500.000/µl.
  • Behandlung
immer Chemotherapie mit den Optionen

Intermediär-Risikopatienten[Bearbeiten]

individuelle Abwägung der Vor- und Nachteile einer zytoreduktiven Behandlung,
evtl. nur Einsatz niedrig dosierter Acetylsalicylsäure.

Niedrig-Risikopatienten[Bearbeiten]

  • Kriterien
    • Alter < 60 Jahre und
    • Plättchenzahl < 1.500.000/µl und
    • asymptomatisch oder nur Mikrozirkulationsstörungen.
  • Behandlung
Der Nutzen einer zytoreduktiven oder Acetylsalicylsäure-Therapie ist nicht gesichert, derzeit werden neben der Überwachung der Blutwerte lediglich die folgenden allgemeinen Hinweise für ET-Patienten empfohlen:
    • Gewichtsnormalisierung,
    • regelmäßige Bewegung,
    • Vermeiden von Flüssigkeitsmangel (Exsikkose) und langem Sitzen,
    • Beachten von Frühsymptome einer Thrombose, in diesem Fall sofortigen Arztkontakt

Literatur[Bearbeiten]

  1.  Griesshammer, Martin et al.: Essenzielle Thrombozythämie: Klinische Bedeutung, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 104, 2007, S. 2341 (Artikel).
  2. die Bezeichnung V617F bedeutet, dass an Position 617 des JAK2-Proteins die Aminosäure Valin (V) gegen die Aminosäure Phenylalanin (F) ausgetauscht ist
  3. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, Pikman Y, Mesa RA, Wadleigh M, Steensma DP, Elliott MA, Wolanskyj AP, Hogan WJ, McClure RF, Litzow MR, Gilliland DG, Tefferi A: MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood. 2006;108(10):3472-6. PMID 16868251
  4. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Godfrey AL, Hinton J, Martincorena I, Van Loo P, Jones AV, Guglielmelli P, Tarpey P, Harding HP, Fitzpatrick JD, Goudie CT, Ortmann CA, Loughran SJ, Raine K, Jones DR, Butler AP, Teague JW, O'Meara S, McLaren S, Bianchi M, Silber Y, Dimitropoulou D, Bloxham D, Mudie L, Maddison M, Robinson B, Keohane C, Maclean C, Hill K, Orchard K, Tauro S, Du MQ, Greaves M, Bowen D, Huntly BJ, Harrison CN, Cross NC, Ron D, Vannucchi AM, Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391-405. doi:10.1056/NEJMoa1312542. PMID 24325359
  5. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'Antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R: Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013 Dec 19;369(25):2379-90. doi:10.1056/NEJMoa1311347. PMID 24325356
  6. a b Griesshammer M, Gisslinger H, Heimpel H, Lengfelder E, Reiter A: Chronische myeloproliferative Erkrankungen. Leitlinien der DGHO

Weblinks[Bearbeiten]

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