FIASMA

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Unter der Bezeichnung „Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase“ (kurz FIASMA) fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen, die das Enzym saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12) hemmen. Dieses Enzym befindet sich hauptsächlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab, das wiederum zu Sphingosin-1-Phosphat verstoffwechselt wird. Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum (Proliferation) beziehungsweise Zelltod (Apoptose).[1] Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern führen.

Das Akronym „FIASMA“ für diese Substanzgruppe leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab.[1]

Wirkungsmechanismus der FIASMAs[Bearbeiten]

Für die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter, funktioneller Mechanismus angenommen.[2] FIASMAs führen zu einer Ablösung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen. Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt,[3] wurde allerdings erst später systematisch untersucht.[4][5]

FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett;[1] eine geringe Restaktivität des Enzyms gewährleistet den notwendigen zellulären Metabolismus. Die klinische Anwendung von FIASMAs führt daher nicht zu dem Bild der Niemann-Pick-Krankheit, bei dem die Aktivität der ASM durch einen genetischen Defekt vollständig fehlt.

Eigenschaften der FIASMAs[Bearbeiten]

FIASMAs sind strukturell heterogen, besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften: Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom;[5] sie gehören daher zur Gruppe der "cationic amphiphilic drugs". FIASMAs verletzen häufiger mindestens eine der Lipinski-Rule-of-Five Regeln als nicht-FIASMAs.[5] Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen-Darmtrakt in den Körper aufgenommen und passieren die Blut-Hirn-Schranke.[5]

Krankheitsbilder mit erhöhter Bildung von Ceramid[Bearbeiten]

  • „Major depression“: Bei Patienten mit „major depression“ wurde in einer Pilotstudie eine erhöhte Aktivität der ASM festgestellt.[6] FIASMAs könnten die bei Depression erhöhte Aktivität der ASM wieder normalisieren.
  • Mukoviszidose oder Cystische Fibrose: Die bei diesem Krankheitsbild auftretende Akkumulation von Ceramid[7] kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden.[8]

Aktuell bekannte FIASMAs[Bearbeiten]

Bisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden. Als Referenzzellen wurden H4-Zellen verwendet; die Aktivität der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt.[5] Wenn experimentelle Daten fehlen, kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden.[5]

Substanz PubChem
Alverin 3678
Amiodaron 2157
Amitriptylin 2160
Amlodipin 2162
Aprindin 2218
Astemizol 2247
AY9944 9705
Benzatropin 6832
Bepridil 2351
Biperiden 2381
Camylofin 5902
Carvedilol 2585
Cepharanthin 360849
Chlorpromazin 2726
Chlorprothixen 667467
Cinnarizin 1547484
Clemastin 26987
Clofazimin 2794
Substanz PubChem
Clomiphen 1548955
Clomipramin 2801
Cloperastin 2805
Conessin 441082
Cyclobenzaprin 2895
Cyproheptadin 2913
Desipramin 2995
Desloratadin 124087
Dicyclomin 3042
Dilazep 3074
Dimebon 197033
Doxepin 667477
Drofenin 3166
Emetin 10219
Fendilin 3336
Flunarizin 941361
Fluoxetin 3386
Flupentixol 5281881
Substanz PubChem
Fluphenazin 3372
Fluvoxamin 5324346
Hydroxyzin 3658
Imipramin 3696
Lofepramin 3947
Loperamid 3955
Loratadin 3957
Maprotilin 4011
Mebeverin 4031
Mebhydrolin 22530
Mepacrin 237
Mibefradil 60663
Norfluoxetin 4541
Nortriptylin 4543
Paroxetin 43815
Penfluridol 33630
Perhexilin 4746
Perphenazin 4748
Substanz PubChem
Pimethixen 4822
Pimozid 16362
Profenamin 3290
Promazin 4926
Promethazin 4927
Protriptylin 4976
Sertindol 60149
Sertralin 68617
Solasodin 442985
Suloctidil 5354
Tamoxifen 2733526
Terfenadin 5405
Thioridazin 5452
Tomatidin 65576
Trifluoperazin 5566
Triflupromazin 5568
Trimipramin 5584
Zolantidin 91769

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Mühle C, Rhein C, Muehlbacher M, Groemer TW, Gulbins E: Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications.. In: Cell Physiol Biochem. 26, Nr. 1, 2010, S. 9–20. doi:10.1159/000315101. PMID 20502000.
  2. Kölzer M, Werth N, Sandhoff K: Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine. In: FEBS Letters. 559, Nr. 1, 2004, S. 96-98. doi:10.1016/S0014-5793(04)00033-X.
  3. Sakuragawa N, Sakuragawa M, Kuwabara T, Pentchev PG, Barranger JA, Brady RO (1977) Niemann-Pick disease experimental model: sphingomyelinase reduction induced by AY-9944. Science 196: 317-319, PMID 66749.
  4. Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Terfloth L, Bleich S, Wiltfang J, Gulbins E (2008) Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure-property-activity relation model. J Med Chem. 51: 219-237, PMID 18027916.
  5. a b c d e f Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  6. Kornhuber J, Medlin A, Bleich S, Jendrossek V, Henkel A, Wiltfang J, Gulbins E: High activity of acid sphingomyelinase in major depression. In: J Neural Transm. 112, Nr. 11, 2010, S. 1583-1590. doi:10.1007/s00702-005-0374-5. PMID 16245071.
  7. Teichgräber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller Wilker JB, de Oliveira-Munding CC, van Heeckeren AM, Barr ML, von Kürthy G, Schmid KW, Weller M, Tümmler B, Lang F, Grassme H, Döring G, Gulbins E. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nat Med. 14:382-391, 2008. PMID 18376404
  8. Becker KA, Riethmüller J, Lüth A, Döring G, Kleuser B, Gulbins E. Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 42:716-724, 2010. PMID 19635928.