Fentanyl

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Strukturformel
Strukturformel von Fentanyl
Allgemeines
Freiname Fentanyl
Andere Namen
  • IUPAC: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid
  • Latein: Fentanylum
  • Latein: Fentanyli citras
Summenformel C22H28N2O
CAS-Nummer
  • 437-38-7
  • 990-73-8 (Citrat-Salz)
PubChem 3345
ATC-Code

N02AB03 N01AH01

DrugBank APRD00347
Kurzbeschreibung

Weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 336,47 g·mol−1
Schmelzpunkt
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​317​‐​330​‐​334
P: 260​‐​264​‐​280​‐​284​‐​302+350​‐​310Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][4]

T+
Sehr giftig
Fentanyl·Citrat
R- und S-Sätze R: 26/27/28​‐​42/43
S: 36/37/39​‐​45
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Fentanyl ist ein synthetisches Opioid, das als Schmerzmittel in der Anästhesie (bei Narkosen) sowie zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen bei Erwachsenen und Kindern (ab 2 Jahren), die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können, eingesetzt wird. Fentanyl wirkt als Agonist am μ-Opioidrezeptor. Fentanyl fällt in Deutschland und in der Schweiz unter das Betäubungsmittelgesetz und in Österreich unter das Suchtmittelgesetz.

Entwicklung[Bearbeiten]

1960 wurde Fentanyl von Paul Janssen als erstes Anilinopiperidin (4-Anilinopiperidin-4-carboxamid)[6] entwickelt. Seitdem wurden aus Fentanyl durch Modifikationen der Molekularformel eine Reihe besser steuerbarer Derivate entwickelt.

Anwendung[Bearbeiten]

Gebräuchlich ist Fentanyl als Fentanyldihydrogencitrat. Es gibt drei Anwendungsformen: als intravenöse Verabreichung (etwa in der Anästhesie oder Notfallmedizin), als transdermales therapeutisches System (z. B. Durogesic®, Generika) und in Form schnell freisetzender Formulierungen wie das oral-transmukosale therapeutische System (Actiq® von Elan Pharma), welches bei Durchbruchschmerzen als Lutschtablette mit integriertem Applikator an der Mundschleimhaut angewendet wird, und das Fentanyl-Nasenspray (PecFent von Archimedes Pharma oder Instanyl® von Nycomed). Diese schnell freisetzenden Formulierungen sind indiziert für die Behandlung von Durchbruchschmerzen (sehr intensiver minutenlanger Schmerz, typisch bei fortgeschrittener Krebserkrankung) bei Erwachsenen, die bereits eine Opioid-Basistherapie gegen ihre Tumorschmerzen erhalten.[7]

Wirkung[Bearbeiten]

Fentanyl wirkt vorwiegend stark schmerzlindernd (analgetisch) und beruhigend (sedierend). Es ist etwa 120-mal so potent wie Morphin (gemessen am Gewicht ist nur ein Hundertzwanzigstel der Menge an Fentanyl nötig, um die gleiche Wirkung zu erzielen), besitzt eine höhere Wirksamkeit (das Wirkungsmaximum ist höher), während seine Wirkdauer in der Regel deutlich kürzer ist. Fentanyl wirkt bei einer intravenösen Gabe nach zwei bis fünf Minuten. Die Halbwertszeit liegt bei drei bis zwölf Stunden, wobei nach 30 Minuten der Blutspiegel unter die effektive Konzentration sinkt. Die zur Behandlung effektive Dosis (ED50) liegt bei 0,01 mg/kg Körpergewicht, die tödliche Dosis (LD50) bei 3,1 mg/kg Körpergewicht. Letztere Angabe bezieht sich allerdings auf Ratten. Beim Menschen führen in der Regel schon deutlich niedrigere Dosen zu Atemdepression bis hin zum Tod durch Atemstillstand. Fentanyl ist in Bezug auf weitere Nebenwirkungen gleichzusetzen mit denen von Morphin.

Fentanyl ist lipophil, d. h. gut fettlöslich und verteilt sich daher schnell in fetthaltigem Gewebe. Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und nur zu weniger als zehn Prozent unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Haupteinsatzgebiet der intravenösen Form ist die Gabe als Schmerzmittel bei Operationen in Verbindung mit einem Schlafmittel und wahlweise einem muskelentspannenden Mittel (Muskelrelaxans). Je nach Wahl des Schlafmittels spricht man von „balancierter Anästhesie“ oder „totaler intravenöser Anästhesie“ (TIVA). Wegen der Gefahr der Atemdepression ist eine ständige Überwachung und das Bereithalten einer Beatmungsmöglichkeit erforderlich. Aufgrund der Lipophilie wird Fentanyl teilweise schwer kontrollierbar im Fettgewebe eingelagert und wieder freigegeben. Deshalb werden heute anstelle von Fentanyl häufig die verwandten Stoffe Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil verwendet.

Bei fentanylhaltigen Wirkstoffpflastern ist wegen der gleichmäßigen Wirkung und der im Vergleich zur Anästhesie meist deutlich geringeren Dosis nach einer Einstellungsphase keine ständige Überwachung der Vitalfunktionen nötig.

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Die sedierende Wirkung von Fentanyl kann durch andere Beruhigungsmittel und Alkohol verstärkt werden. In Verbindung mit Monoaminooxidase-Hemmern können schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftreten. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Fentanyl sollen mindestens 14 Tage liegen. Durch die Plasmaeiweißbindung von 90 % kann es bei Verwendung in Schmerzpflastern zu Wechselwirkungen mit Präparaten wie Furosemid, Glibenclamid oder Omeprazol kommen. Der Abbauweg von Fentanyl führt über die Cytochromoxidase 450, so dass bei gleichzeitiger Einnahme von CYP 3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut-Präparate; beschleunigen den Abbau von Fentanyl) oder CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Nefazodon, Diltiazem, Grapefruitsaft; verlangsamen den Abbau von Fentanyl und können zu erhöhten Plasmaspiegeln führen) Wechselwirkungen auftreten können. Bei Rauchern kann eine Dosisanpassung von Fentanyl in Frage kommen.

Durch die gleichzeitige Gabe von fentanylhaltigen Arzneimitteln mit serotonerg wirkender Arzneimitteln (SSRI/SNRI) besteht ein Risiko für das Auftreten eines gefährlichen Serotonin-Syndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Koma, Halluzinationen, Blutdruckkrisen, neuromuskulären Veränderungen und Herzrasen, wie im März 2013 gewarnt wurde.[8]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Wie auch andere Opioide provoziert Fentanyl bei Überdosierung eine Störung des ZNS mit Bewusstseinsstörungen, Somnolenz und Atemdepression. Das akute Bild weist im Wesentlichen ausgeprägte Sedierung, Miosis (Verengung der Pupille) und Atemdepression auf, wobei diese bis hin zum Atemstillstand besonders hervorzuheben ist. Fentanyl kann mit Naloxon antagonisiert werden.

Seit 2005 berichtet die FDA wiederholt über schwere Nebenwirkungen und Todesfälle in Zusammenhang mit fentanylhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen, allein 2009 über 397 Todesfälle.[9][10] So verwies auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2012 darauf, dass die Indikation für transdermale, fentanylhaltige Pflaster streng zu stellen ist. So sollen sie nur bei chronischen Schmerzen verordnet werden, die nur mit Opioiden ausreichend gelindert werden und einer andauernden, kontinuierlichen Behandlung bedürfen. Während die FDA die Anwendung nur bei Patienten erlaubt, die über mindestens eine Woche 60 mg Morphin pro Tag oder mehr eingenommen haben (oder entsprechend ein anderes Opioid), rät die deutsche Fachinformation, bei Patienten ohne bisherige Opioideinnahme zunächst niedrig dosiert unretardierte Opioide zu geben, bis die Dosis der Dosis von 12,5 μg/h Fentanyl (= 45 mg Morphin/Tag) entspricht, und erst dann auf ein Pflaster umzustellen.[11]

In einem Rote-Hand-Brief wird 2014 vor einer "versehentlichen Übertragung des Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (z. B. während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder beim engeren Körperkontakt)" gewarnt. "Zum Schutz gegen versehentliches Verschlucken durch Kinder soll die Applikationsstelle sorgfältig ausgewählt und regelmäßig überwacht werden, ob sich das Pflaster noch dort befindet." [12]

Missbrauch[Bearbeiten]

Zum Strecken von Heroin wird Fentanyl entgegen einer verbreiteten Meinung nur selten verwendet. Es ist schwer zu beschaffen, da es fast ausschließlich bei Operationen eingesetzt wird und wie Heroin im Betäubungsmittelgesetz aufgeführt ist.

Im April und Mai 2006 wurde in den USA eine Häufung von Vergiftungen mit Fentanyl (in der Form des Citratsalzes) bei Drogenkonsumenten beobachtet, teilweise mit Todesfolge. Das Fentanyl, das meist zum Strecken von Heroin und vereinzelt auch Kokain verwendet wurde, soll illegal hergestellt worden sein. Diese Entwicklung setzte sich fort und in einem Bericht spricht das CDC von 1000 Toten zwischen 2005 und 2007; die meisten Fälle wurden in Chicago, Philadelphia und Detroit registriert.[13]

Neben ihrem Einsatz in der Medizin wurden Fentanyl-Derivate auch auf ihre Verwendbarkeit als chemische Kampfstoffe hin untersucht.[14][15] Es wurden Vermutungen darüber angestellt, ob ein besonders potentes, in der Humanmedizin nicht zugelassenes Fentanyl-Derivat, das Carfentanyl, in Aerosol-Form bei der Geiselbefreiung im Moskauer Dubrowka-Theater im Oktober 2002 zum Einsatz kam und dabei für 127 Todesfälle mitverantwortlich war.[16]

Durch das Einführen verschiedener Reste in das Fentanylmolekül wurden eine Reihe gefährlicher Designerdrogen synthetisiert, beispielsweise Methylfentanyle und Benzylfentanyl.[17]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b  Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.7, 2006.
  2. a b c d Eintrag Fentanyl bei ChemIDplus
  3.  Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
  4. a b c Datenblatt Fentanyl citrate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 31. März 2011 (PDF).
  5. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. Datenblatt 4-Anilinopiperidin-4-carboxamid bei ChemicalBook, abgerufen am 20. Januar 2014.
  7. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Instanyl®, Stand: 20. Juli 2009 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA, (PDF, 381 KB) Abgerufen am 1. Oktober 2009.
  8. Rote-Hand-Briefe zu Fentanyl®-Janssen und Durogesic SMAT (12, 25, 50, 75, 100 µg/h), transdermales Pflaster (Wirkstoff: Fentanyl): Neuer Warnhinweis, Mitteilung der Bundesoberbehörde BfArM vom 11. März 2013.
  9. Fentanyl Transdermal System (marketed as Duragesic) Information. In: FDA ALERT 7/15/2005; Update 12/21/2007. 30. September 2009, abgerufen am 26. August 2010 (englisch).
  10. Reported Patient Deaths Increased by 14% in 2009. In: QuarterWatch: 2009 Quarter 4. Institute for Safe Medication Practices, 16. Juni 2010, S. 2, abgerufen am 26. August 2010 (68 kB; PDF, englisch, US 501c (3) nonprofit organization): „In 2009 fentanyl products accounted for 397 reported patient deaths, ranked 4th among all drugs“.
  11. Deutsches Ärzteblatt, Jg. 109, Heft 14, 6. April 2012 (PDF; 259 kB) abgerufen von WebSite der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).
  12. Rote-Hand-Brief vom 12. Juni 2014 (Link geprüft am 20. Juni 2014)
  13. "Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths — Multiple States, April 2005–March 2007". CDC, MMWR, 25. Juli 2008/57(29); S. 793–796.
  14. Medical ethics and non-lethal weapons. In: Am J Bioeth 2004; 4(4): W1-2; PMID 16192174.
  15. Fentanyl and its analogues in clinical and forensic toxicology. In: Przegl Lek. 2005; 62(6): S. 581–584; PMID 16225129.
  16. Unexpected „gas“ casualties in Moscow: a medical toxicology perspective, in: Ann Emerg Med. 2003 May; 41(5): 700–705; PMID 12712038.
  17.  Enno Freye: Opioide in Der Medizin. Springer, 2008, ISBN 354046570-7, S. 371 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate

Abstral (D, A), Actiq (D, CH), Durogesic (D, A, CH), Effentora (D, A), Ernsdolor (A), Fentadolon (D), Fentamed (A), Fentaplast (A), Fentarichtex (A), Fentoron (A), Gelitanyl (A), Ionsys (A), Matrifen (D, A), Sintenyl (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks[Bearbeiten]

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