HPV-Impfstoff

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HPV-Impfstoffe sind Impfstoffe, die gegen bestimmte Typen der sexuell übertragbaren humanen Papillomaviren (HPV) schützen und zur Krebsprävention dienen. Die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 sind weltweit für etwa 70 % aller Zervixkarzinome (Gebärmutterhalskrebs) verantwortlich. Nach Angaben des RKI stirbt in Deutschland pro Jahr etwa eine von 20.000 Frauen an Gebärmutterhalskrebs (2010 waren dies 1524 Fälle).[1] Die Papillomaviren vom Typ 6 und 11 sind primär verantwortlich für die Entstehung von Genitalwarzen (Feigwarzen).

Derzeit sind zwei HPV-Impfstoffe zugelassen: Cervarix ist ein bivalenter Impfstoff und ausschließlich gegen die HPV-Typen 16 und 18 wirksam. Gardasil ist ein tetravalenter Impfstoff (Vierfach-Impfstoff) und richtet sich gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Die Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs hinsichtlich der Vorbeugung gegen durch die entsprechenden HPV-Typen hervorgerufene Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses lag in klinischen Studien bei 98–100 % für vorher nicht HPV-infizierte Probanden.

Die Impfstoffe wirken nur vorbeugend und nicht therapeutisch, d.h. bereits bestehende Infektionen können durch sie nicht behandelt werden. Die Vorsorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) wird weiterhin empfohlen, da nicht alle kanzerogenen HPV-Typen durch die Impfung erfasst werden. HPV-Impfstoffe sind nach gegenwärtigem Wissensstand gut verträglich und sicher. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind lokale Reaktionen wie Rötung, Schwellung und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Risiken der HPV-Infektion[Bearbeiten]

Die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 werden weltweit für etwa 70 % aller Zervixkarzinome (Gebärmutterhalskrebs) bei der Frau verantwortlich gemacht.[2] 55,3 % aller Gebärmutterhalskrebsvorstufen der Schweregrade CIN 2 und 3 waren in zwei deutschen Studien mit HPV 16 assoziiert, 6,4 % mit HPV 18, HPV 45 konnte in 8,5 % und HPV 31 in 6,4 % der Fälle nachgewiesen werden.[3] Hochrisiko-Virus-Untergruppen sind nicht nur an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt; man findet sie auch bei Krebserkrankungen des Penis, der Vulva (äußeres weibliche Genital), des Anus und des Mundes. Die WHO hat 2005 die HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 66 als krebserregend eingestuft.[4]

Die sogenannte Niedrigrisiko-HPV-Typen 6 und 11 sind verantwortlich für die Entstehung von über 90 % der Genitalwarzen (Feigwarzen), die die weltweit häufigste virale sexuell übertragene Krankheit sind. Man schätzt, dass etwa 1 % der europäischen und bundesdeutschen Bevölkerung in der Altersgruppe vom 15. bis 49. Lebensjahr von diesen gutartigen Tumoren betroffen ist. Untersuchungen der letzten Jahre zeigen eine ansteigende Häufigkeit. Genitalwarzen führen oft zu Ängsten und psychosozialen Komplikationen sowie zu Partnerproblemen und damit zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität.[5]

Entwicklung[Bearbeiten]

Ein von Sanofi Pasteur MSD hergestellter Vierfach-Impfstoff wurde im Juni 2006 zunächst in den USA und von der Europäischen Arzneimittelagentur im September 2006 mittels des zentralen Zulassungsverfahrens in den Ländern der Europäischen Union zugelassen. In Europa wird er unter dem Handelsnamen Gardasil bzw. Silgard vertrieben. Der Impfstoff enthält gereinigte, rekombinant hergestellte L1-Proteine aus dem Kapsid der vier Papillomavirustypen 6, 11, 16 und 18, die sich spontan zu Virus-like particles (VLP) zusammenlagern.[6] Laut Europäischer Arzneimittelagentur wurden bis Januar 2008 in Europa bereits 1,5 Millionen Patientinnen mit Gardasil geimpft.[7] In den USA ist 2008 die Zulassung für den Impfstoff auf die Prävention von Vorstufen des Vaginal- und Vulva-Karzinoms erweitert worden.[8] Dies ist mittlerweile auch in Europa erfolgt.[9] Seit Oktober 2009 ist Gardasil in den USA auch zur Verhütung von Genitalwarzen bei Männern und Jungen zugelassen.[8][10]

Die Zulassung für den von GlaxoSmithKline entwickelten bivalenten Impfstoff, der unter dem Handelsnamen Cervarix vertrieben wird, wurde im Mai 2007 in Australien und am 20. September 2007 für die Europäische Union erteilt. Eine Zulassung durch die Food and Drug Administration erfolgte im Oktober 2009.[11] Dieser Impfstoff enthält ebenfalls rekombinante L1-Proteine aus dem Kapsid in VLPs, jedoch nur der Papillomavirustypen 16 und 18.[12]

In einer Phase-III-Studie von Merck mit einem neuen rekombinanten nonavalenten Impfstoffe gegen die Virustypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 mit der Bezeichnung V503, verhinderte die Impfung 97 % der hochgradigen vaginalen, Vulva- und Zervixkrebsvorstufen, die durch diese Virustypen verursacht werden. Der neue Impfstoff erzeugte eine gleiche oder bessere Immunantwort als Gardasil bei den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18.[13]

Eine internationale Arbeitsgruppe berichtete im Juni 2013 über die Entwicklung eines multivalenten Impfstoffes, der in Zukunft nicht nur gegen die Mehrzahl der genitalen Hoch- und Niedrig-Risiko-Virustypen schützen könnte, sondern auch gegen jene Typen, die für die Bildung von Hautwarzen verantwortlich sind. Eine Evaluierung in klinischen Studien steht noch aus.[14][15]

Wirksamkeit[Bearbeiten]

Sowohl für den tetravalenten Impfstoff Gardasil, als auch für den bivalenten Impfstoff Cevarix wurde eine ganze Reihe von Studien durchgeführt.

Studien zur Wirksamkeit von Gardasil[Bearbeiten]

Die Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffes (Gardasil) wurde in vier placebokontrollierten, randomisierten und doppelblinden Phase II- und Phase III-Studien untersucht. Bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht mit den entsprechenden humanen Papillomaviren infiziert waren, konnte durch die Impfung eine Infektion in 96 – 100 % der Fälle verhindert werden. Bei den geimpften Studienteilnehmerinnen konnte durch die Impfung das Auftreten von Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses (cervikale intraepitheliale Neoplasien, CIN; einem Surrogatmarker für Gebärmutterhalskrebs), die durch die entsprechenden HPV-Typen verursacht wurden, in 98 – 100 % der Fälle verhindert werden. Beispielsweise wurde in der sogenannten Future II-Studie das Auftreten von CIN Grad 2 oder schwereren Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses registriert. Während in der Gruppe der mit dem Impfstoff behandelten Frauen (insgesamt 5305 Frauen) ein Fall von CIN auftrat, kam es in der Gruppe der Frauen, die mit Placebo behandelt wurden (5260 Frauen) zu 42 Fällen. Darüber hinaus schützte die Impfung in 98 – 100 % der Fälle vor der Entwicklung von anogenitalen Warzen. Das unabhängige Data Safety Monitoring Board empfahl aus ethischen Gründen eine baldige Impfung der mit Placebo behandelten Probandinnen.[16][17]

Bezieht man Frauen mit zu Studienbeginn bestehenden Infektionen durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und/oder 18 in die Auswertung mit ein und auch solche, die weniger als die drei erforderlichen Impfdosen erhielten, ist die Wirksamkeit von Gardasil gegenüber durch die entsprechenden HPV-Typen verursachten Vorstufen des Gebärmutterhalskrebs geringer, aber vorhanden. In der für die Zulassung durchgeführten kombinierten Interimsanalyse der vier relevanten Wirksamkeitsstudien lag die Wirksamkeit bei 39 %.[6]

Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren entwickelten nach Impfung eine Immunität. Der quadrivalente Impfstoff wurde in einer Studie mit 4.065 Jungen und Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren als effektiv beurteilt.[18] Für homosexuelle Männer läuft eine weltweite klinische Studie zur Vorbeugung gegen Geschlechtskrankheiten, insbesondere Feigwarzen, ferner Studien mit dem HPV-Impfstoff. Ziel ist eine Schutzimpfung zur Vorbeugung gegen Anal- und Peniskrebs, deren Entstehung ebenfalls mit Infektionen mit HPV in Verbindung gebracht wird (zur Häufigkeit von Peniskarzinom siehe hier ; Das Peniskarzinom macht in Deutschland nur etwa 0,4–0,65 % aller bösartigen Tumorerkrankungen beim Mann aus (davon die meisten Erkrankungen bei Männern über 50 Jahren).)

Im Jahre 2011 wurden erste Daten nach Einführung eines flächendeckendes Impfprogramms mit einem quadrivalenten Impfstoff publiziert. Das Programm wurde 2007 in Australien etabliert. Die Impfrate liegt dort bei 80 bis 90 Prozent. Drei Jahre nach Beginn der Impfkampagne waren die behandlungsbedürftigen Krebsvorstufen bei Mädchen unter 18 Jahren um 59 Prozent niedriger als zuvor.[19][20]

Studien zur Wirksamkeit von Cervarix[Bearbeiten]

Der bivalente Impfstoff Cervarix schützt gegen die krebserregenden HPV-Typen 16 und 18. Statistisch signifikante Wirksamkeit konnte für dieses Medikament in einer großen Studie nur für HPV 16 nachgewiesen werden. Klinische Daten liegen für Cervarix bisher über einen Zeitraum von 5,5 Jahren vor.[21] Nach neuen Daten schützt Cervarix auch gegen Infektionen mit HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind. Diese sogenannte Kreuzprotektion erstreckt sich in unterschiedlichem Maß auf die Virustypen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59. Dabei haben besonders die Virustypen 31 und 45 (neben HPV 16 und 18) ein hohes onkogenes Potenzial.[22] Auch bei Gardasil ist eine Kreuzprotektion mit den phylogenetisch verwandten HPV-Typen 45, 52 und 58 bekannt.[23][24][25] In einer in PLoS ONE veröffentlichten Studie wurde gezeigt, dass Cervarix auch vor oralen Infektionen schützt[26]. Dies ist vor allem aufgrund der steigenden Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, die zunehmend über HP-Viren ausgelöst werden, besonders relevant.

Nach Daten der PATRICIA-Studie (Papilloma Trial against Cancer in young Adults), einer Phase-III-Studie (HPV 008) mit Cervarix, an der in 14 Ländern Nord- und Südamerikas, Europas und der Asien-Pazifik-Region 18.644 Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren teilnahmen, wurde eine Verminderung der CIN 2+-Befunde um 70 % (33 gegenüber 110 Fälle), der CIN 3+-Befunde um 87 % (3 gegenüber 23 Fälle) gefunden. Die Rate der Konisationen reduzierte sich um 68,8 Prozent (also auf 31,2 %).[21][22]

Vergleich von Gardasil und Cervarix[Bearbeiten]

Die erste direkte Vergleichsstudie zwischen beiden Präparaten (HPV 010), die 1.106 gesunde Frauen zwischen 18 und 45 Jahren aus 40 US-Zentren einschloss, zeigte eine deutlich höhere Immunantwort des bivalenten Impfstoffs Cervarix, die am ehesten durch ein neues Adjuvans (AS04) erklärt werden kann. Ob diese gesteigerte Immunantwort relevant für den Schutz oder dessen Dauer ist, ist derzeit (Stand 20xx) unklar.[22]

Im November 2008 forderten 13 Wissenschaftler verschiedener deutscher Forschungseinrichtungen eine Neubewertung der HPV-Impfung mit der Begründung, die Wirksamkeit könne deutlich niedriger sein als angenommen.[27][28] In dieser Neubewertung des Robert-Koch-Instituts vom 10. August 2009 wurde die Impfung weiterhin empfohlen. Informationsmedien, die den Eindruck erwecken, dass eine HPV-Impfung zu 100 % gegen Gebärmutterhalskrebs schützt, wurden als nach derzeitigem Wissensstand als unseriös eingestuft.[29]

Durchführung[Bearbeiten]

Das Impfschema richtet sich nach dem Alter der zu immunisierenden Person: ab 14 Jahre (Gardasil) bzw. ab 15 Jahre (Cervarix) erfolgt die Grundimmunisierung mittels dreier intramuskulärer Injektionen, die je im Abstand von zwei und sechs Monaten nach der Erstinjektion (Gardasil) bzw. nach einem und sechs Monaten (Cervarix) verabreicht werden. Kinder im Alter von neun bis 13 Jahren (Gardasil) bzw. bis 14 Jahren (Cervarix) werden nach einem Zweidosen-Schema mit nur einer weiteren Injektion sechs Monate nach der Erstinjektion geimpft.[30][31] Ob eine Auffrischimpfung erforderlich wird, ist derzeit nicht bekannt (Stand 2014).

Impfempfehlung[Bearbeiten]

Die Impfung ist weltweit in das Impfprogramm von über 80 Ländern, wie Australien[32], Kanada[33], Neuseeland[34], Südkorea[35] eingegangen. In den USA wurde die Impfung in vielen Bundesstaaten gesetzlich festgeschrieben.[36]

Länder in Europa, die eine Impfempfehlung ausgesprochen haben, mit dem Datum der Empfehlung[37]
Land Datum der Impfempfehlung Land Datum der Impfempfehlung
Österreich 20. Dezember 2006 Spanien 10. Oktober 2007
Luxemburg 27. Februar 2007 Vereinigtes Königreich 26. Oktober 2007
Italien 28. Februar 2007 Portugal 10. Dezember 2007
Frankreich 16. März 2007 Griechenland 7. Februar 2008
Deutschland 26. März 2007 Island 19. Februar 2008
Norwegen 12. April 2007 Schweden 26. Februar 2008
Belgien 11. Mai 2007 Niederlande 31. März 2008
Schweiz 18. Juni 2007 Irland 5. August 2008
Dänemark 4. Oktober 2007

In Japan wurde die Impfempfehlung nach Meldung mehrerer Verdachtsfälle von schweren Nebenwirkungen (Komplexes regionales Schmerzsyndrom)ausgesetzt.[38] Das deutsche Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut) stellte 2013 nach Auswertung aller gemeldeten Verdachtsfälle und der Literatur kein Risikosignal für das Auftreten dieses Syndroms fest.[39]

Deutschland[Bearbeiten]

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die Impfung gegen die HPV-Typen 16 und 18 für alle Mädchen von 12 bis 17 Jahren.[29][40] Über dieses Alter hinaus liegt eine Impfung in der Entscheidung der Frau und des Arztes.

Nach der Einführung der HPV-Impfung entbrannte in Deutschland eine Diskussion um deren Kosten, Kosteneffizienz, Werbemaßnahmen der Herstellerfirmen sowie Risiken der Impfung. Im November 2008 veröffentlichten 13 Gesundheitswissenschaftler auf einer Internetseite der Universität Bielefeld ein „Manifest“[41], in dem sie ein Ende von „irreführenden Informationen“ zur Wirksamkeit der HPV-Impfung und eine erneute Überprüfung der STIKO-Empfehlung forderten. Kritisiert wurde insbesondere, dass bisher keine Daten zum Schutz vor Zervixkarzinom vorliegen und die STIKO über die HPV-Impfempfehlung entschieden habe, bevor die entscheidenden Studiendaten publiziert worden seien.[25][42][43] Der Berufsverband der Frauenärzte (BVF), die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), die Gesellschaft für Virologie (GfV) und die Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung von Viruserkrankungen (DVV) sowie der Nobelpreisträger Harald zur Hausen wiesen die Kritik zurück.[44][45] In einer Stellungnahme zur Impfung nimmt die STIKO auf die Kritik bezug und kommt nach Auswertung aller vorliegenden wissenschaftlichen Daten zu dem Schluss, dass die Impfung unverändert für Mädchen von 12 bis 17 Jahren empfehlenswert ist.[29]

Österreich[Bearbeiten]

Der Oberste Sanitätsrat empfiehlt seit 2007 die Impfung gegen onkogene HPV-Typen für alle 9- bis 17-jährigen Mädchen und Frauen möglichst vor erstem Sexualkontakt. Die Impfung von Knaben bzw. männlichen Jugendlichen wird im österreichischen Impfplan 2009 als "prinzipiell sinnvoll" bezeichnet, um eine Unterbrechung der Infektionskette zu erreichen. Bei Verwendung eines Impfstoffs, der auch vor Kondylomen verursachenden Viren schützt, hätten auch die männlichen Jugendlichen einen persönlichen Vorteil.[46]

Schweiz[Bearbeiten]

Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) und die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF) empfehlen die Impfung aller Mädchen im Alter von 11 bis 14 Jahren gegen humane Papillomaviren mit zwei Impfdosen im Abstand von ≥4 bis 6 Monaten. Eine Nachholimpfung im Drei-Dosen-Schema (0/1-2/6 Monate) wird für adoleszente Mädchen bis zum 20. Geburtstag empfohlen. Danach wird jungen Frauen zwischen 20 und 26 Jahren aufgrund individueller Empfehlungen der HPV-Impfstoff als Ergänzungsimpfung angeboten. Eine Impfung von Knaben wird nicht empfohlen.[47][48]. Jedoch prüft die EKIF seit Juni 2012 eine Ausweitung des Impfprogramms auf Jungen, da Männer die Hauptträger der HP-Viren seien. Der Krebsforscher Franco Cavalli hält die Impfung von Jungen sogar für wichtiger als die der Mädchen.[49]

Kosten[Bearbeiten]

Mit Ausnahme von Finnland haben bislang alle westeuropäischen Länder eine Finanzierung der HPV-Impfung beschlossen.[50] Internationale Studien zeigen bei der Kosten-Nutzen-Analyse der Impfung unter Annahme einer lebenslangen Dauer des Impfschutzes ein Kosten-Effektivitäts-Verhältnis, welches unter dem Schwellenwert von 50000 Euro pro zusätzlichem qualitätsadjustiertem Lebensjahr (QALY), einem Lebensjahr mit guter Lebensqualität, liegt. Daher kommen die meisten Studien zum Ergebnis, dass die HPV-Impfung kosteneffektiv ist.[23][51][52] Eine Bewertung kann jedoch derzeit nur über Modellrechnungen erfolgen, deren Ergebnis von den berücksichtigten Faktoren (wie etwa Annahmen zur unbekannten Wirkung gegen Gebärmutterhalskrebs und unbekannten Dauer des Impfschutzes) und den Rahmenbedingungen im jeweiligen Land abhängt. So kam man in den Niederlanden zu dem Ergebnis, dass die Impfung nicht kosteneffektiv ist.[53][54] Die Impfung von Frauen, die 35 Jahre und älter sind, ist in den USA nicht kosteneffektiv.[55] Nobelpreisträger Harald zur Hausen hat selbst „...bei jeder sich bietenden Gelegenheit darauf hingewiesen, dass der Impfstoff zurzeit zu teuer ist. Dies gilt in besonderer Weise für Entwicklungsländer, in denen Gebärmutterhalskrebs zum Teil die häufigste Krebserkrankung von Frauen darstellt.“[56] In Kenia kostet der Impfstoff etwa ein halbes durchschnittliches Jahreseinkommen.[57][58]

Deutschland[Bearbeiten]

Im Jahr 2008 gaben die Krankenkassen in Deutschland für die beiden Impfstoffe Gardasil und Cervarix 244 Millionen Euro aus, die Impfung kostet in Deutschland ungefähr 480 € pro Person – so die Zahlen aus dem "Arzneiverordnungsreport 2009". Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen nach Aufnahme der Impfung in die Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über Schutzimpfungen nach § 20d Abs. 1 SGB V[59], die Impfkosten für Mädchen zwischen 12 und 17 Jahren. Einige Krankenkassen übernehmen die Kosten für die Impfung von Frauen bis zum 26. Lebensjahr als freiwillige Satzungsleistung.

Österreich[Bearbeiten]

Die HPV-Impfung für Mädchen und Jungen wurde am 12. August 2013 ins Schulimpfprogramm aufgenommen und ist damit seit Februar 2014 kostenfrei für Kinder von 9 bis 12 Jahren. Vergünstigte Preise gelten für Jugendliche bis 15 Jahre.[60]

Bereits zuvor konnte die Impfung in einzelnen Bundesländern im Rahmen von Schul- oder öffentlichen Impfaktionen vergünstigt bezogen werden. So lief in Niederösterreich bereits ab 2007 eine Impfaktion, bei der sich alle Mädchen und Frauen zwischen 9 und 26 Jahren an den niederösterreichischen Landeskliniken zu einem vergünstigten Preis von 90 Euro pro Dosis (statt 208 Euro) impfen lassen konnten. Im Burgenland wurde die Impfung ab September 2008 über eine Schulimpfaktion allen Mädchen der 5. bis 8. Schulstufe vergünstigt angeboten. Der Aktionspreis inkl. Landesförderung lag bei 90 Euro (statt 208 Euro) pro Teilimpfung. Auch Mädchen und Frauen von 15 bis 26 Jahren sowie Knaben von 9 bis 15 Jahren konnten den Impfstoff über eine öffentliche Impfaktion im Burgenland vergünstigt beziehen. Hier lag der Aktionspreis bei 150 Euro (statt 208 Euro) pro Teilimpfung.[61]

Das Ludwig Boltzmann Institut sah 2007 die Impfempfehlung aufgrund hoher Unsicherheit und hoher Kosten und somit unklarer Kosteneffektivität nur als dritte Option an.[62]

Schweiz[Bearbeiten]

Für weibliche Jugendliche bis zum 27. Altersjahr werden die Kosten der HPV-Impfung (vorerst begrenzt bis 2012) durch die obligatorische Krankenversicherung übernommen.[48][63] Voraussetzung ist, dass die Leistung im Rahmen eines kantonalen Impfprogrammes erbracht wird. Die bivalente (HPV-Typ 16/18) und quadrivalente (HPV-Typ 6/11/16/18) HPV-Impfung wird zum Preis von 91.50 Fr. pro Dosis von den Versicherungen dem Kanton vergütet.[64] Die gesamte Rückerstattungspauschale für die Krankenkassen beträgt pro Impfung 159 Franken.

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten]

Zur Verträglichkeit der HPV-Impfung lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten aus mehreren klinischen Studien mit über 20.000 Teilnehmerinnen vor. Seit der Zulassung von Gardasil wurden weltweit mehrere Millionen Mädchen und Frauen geimpft. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise durch die HPV-Impfung verursacht werden, wird in speziellen Überwachungsprogrammen registriert.

Aufgrund der vorliegenden Studiendaten wird die HPV-Impfung im deutschen Health Technology Assessment, von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA), dem Centers for Disease Control and Prevention (CDC), der Europäische Arzneimittelagentur, der Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique und dem Global Advisory Committee der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als sicher und gut verträglich eingeschätzt.[6][12][23][65][66][67]

Die in den kontrollierten Studien am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren bei beiden Impfstoffen lokale Reaktionen (Rötung, Schwellung und Schmerzen) an der Einstichstelle. In den Studien zu Gardasil traten lokale Reaktionen bei etwa 83 % der Frauen in der Impfgruppe und bei 73 % der Frauen in der Placebogruppe auf. Als Placebo erhielten die Studienteilnehmer in fast allen Fällen eine Mischung aus Wasser und dem umstrittenen Adjuvans amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat.[68][9] Die häufigsten systemischen Reaktionen waren Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschmerzen und Übelkeit; sie traten in gleicher Häufigkeit in der Impf- und Placebogruppe auf. Fieber wurde bei 10–15 % der Frauen sowohl in der Impf- als auch in der Placebogruppe gemessen. Schwerere unerwünschte Wirkungen traten ebenfalls gleich häufig in der Impf- und Placebogruppe auf und bestanden in einer Einengung der Atemwege (Bronchospasmus), Gastroenteritis, Erhöhung des Blutdrucks, starken Kopfschmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle und verminderter Beweglichkeit im benachbarten Gelenk. In einer Studie, die das Auftreten von chronischen Krankheiten bis zu vier Jahre nach Gabe des HPV-Impfstoffs oder des Placebos untersuchte, zeigte sich, dass bei 3 % der Frauen in der Impfgruppe eine chronische Krankheit aufgetreten war. In der Placebogruppe lag der Anteil neu aufgetretener chronischer Krankheiten bei 5 %. Hinsichtlich aufgetretener Todesfälle zeigte eine Metaanalyse der klinischen Studien, dass Todesfälle gleich häufig in Impf- und Placebogruppe auftraten und zumeist durch Unfälle verursacht waren. Für keinen der Todesfälle wurde die Impfung als Ursache angesehen.[17][69]

Seit der US-Zulassung des HPV-Impfstoffs Gardasil im Juni 2006 sind bei der FDA und bei den Centers for Disease Control and Prevention im Rahmen von Überwachungsprogrammen bis zum September 2009 17.160 Berichte über mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei etwa 26 Millionen verabreichter Dosen Impfstoff eingegangen. Die überwiegende Zahl der unerwünschten Wirkungen (92 %) wurde als nicht schwerwiegend eingestuft und bestand in lokalen Reaktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Synkopen. 8 % der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren schwerwiegend. Als schwerwiegend wurden Fälle definiert, bei denen es zu einer Krankenhausaufnahme, zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung, zu einer irreversiblen Behinderung oder zum Tod kam. Beispielsweise wurden im zeitlichen Zusammenhang mit der Impfung aufgetretene Erkrankungen an einem Guillain-Barré-Syndrom, Thrombosen sowie Todesfälle gemeldet. Alle schwerwiegenden Fälle wurden hinsichtlich einer möglichen Verursachung durch Gardasil untersucht; in keinem Fall konnte ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Impfung und der jeweiligen Erkrankung nachgewiesen werden.[65] Cervarix weist ein zu Gardasil ähnliches Nebewirkungsspektrum auf: die nach der Verabreichung am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle (78 %) sowie Kopf- und Muskelschmerzen.[30] Für beide Impfstoffe wurden in Einzelfällen eine Schwellung der Lymphknoten (Lymphadenopathie) sowie anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Eine Unfruchtbarkeit durch Ovarialinsuffizienz wird als weiteres sehr seltenes unerwünschtes Ereignis berichtet.[70]

Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten]

Hinsichtlich der Sicherheit einer Impfung mit HPV-Impfstoffen während der Schwangerschaft existieren nur begrenzte Daten aus klinischen Studien. Diese zeigten jedoch kein erhöhtes Risiko für den Embryo oder den Fetus. Ebenso liegen keine Hinweise für unerwünschte Wirkungen der Impfung während der Stillzeit vor.[71] Obwohl weder Tierexperimente noch die vorhandenen Daten aus klinischen Studien beim Menschen Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen geben, wird eine Impfung während der Schwangerschaft derzeit von der STIKO jedoch nicht „als bedenkenlos“ eingestuft und die Hersteller raten von der Anwendung während der Schwangerschaft ab.[40]

Gardasil wurde in klinischen Studien bei stillende Müttern gegen Placebo getestet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Mutter und Säugling war in beiden Gruppen vergleichbar. Die Immunogenität des Impfstoffs bei stillenden Müttern war mit der Immunogenität des Impfstoffs bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht gestillt haben, vergleichbar. Gardasil kann daher stillenden Frauen verabreicht werden.[9] Cervarix sollte während der Stillzeit nur verabreicht werden, wenn die möglichen Vorteile die möglichen Risiken überwiegen, da die Auswirkungen auf gestillte Kinder, deren Mütter Cervarix erhalten haben, in klinischen Studien nicht untersucht wurden.[30]

Die Autoren der S3-Leitlinie Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (AG HPV-Management-Forum), der Deutschen STD-Gesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft halten eine Impfung in der Stillzeit generell für vertretbar.[5]

Therapeutische HPV-Impfstoffe[Bearbeiten]

Zusätzlich zu den präventiven Impfstoffen, wie z. B. Gardasil und Cervarix, werden Forschung und etliche klinische Studien durchgeführt, die das Ziel haben, therapeutische HPV-Impfstoffe zu entwickeln. Meistens konzentrieren sich diese Impfstoffe auf die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18. Man hofft, einen Impfstoff entwickeln zu können, der auch bei bestehenden HPV-Infektionen, schon entstandenen Tumoren oder deren Vorstufen wirksam ist und die HP-Viren durch eine Immunreaktion vollständig entfernen kann.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) beim Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut
  2. M. L. Gillison u. a.: HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. In: Cancer 113, 2008, S. 3036–3046. doi:10.1002/cncr.23764 PMID 18980286 (Review)
  3. Klug S. J., Hukelmann M., Hollwitz B., Duzenli N., Schopp B., Petry K. U., et al: Prevalence of human papillomavirus types in women screened by cytology in Germany. J Med Virol 79 (2007), 616-25, PMID 17385693
  4. Cogliano et al.: Carcinogenicity of human papillomaviruses. In: Lancet Oncol. 6 (2005), 204, PMID 15830458
  5. a b S3-Leitlinie Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (AG HPV-Management-Forum), der Deutschen STD-Gesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. In: AWMF online (Stand 06/2008)
  6. a b c Europäische Arzneimittelagentur: Gardasil – European Public Assessment Report., zuletzt zugegriffen am 14. Februar 2009.
  7. Pressemitteilung der Europäischen Arzneimittelagentur vom 24. Januar 2008 zur Sicherheit von Gardasil (PDF; 28 kB)
  8. a b FDA-Zulassung von Gardasil
  9. a b c Fachinformationen Gardasil
  10. FDA Approves New Indication for Gardasil to Prevent Genital Warts in Men and Boys. FDA-Pressemitteilung vom 16. Oktober 2009
  11. FDA-Zulassung von Cervarix
  12. a b Europäische Arzneimittelagentur: Cervarix – European Public Assessment Report., zuletzt zugegriffen am 14. Februar 2009.
  13. HPV Vaccine Works against Nine Viral Types. Cancer Discov 4 (2014), OF2, doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2013-168, PMID 24402954.
  14. Christina Schellenbacher, Kihyuck Kwak, Dieter Fink, Saeed Shafti-Keramat, Bettina Huber, Christoph Jindra, Helena Faust, Joakim Dillner, Richard B.S. Roden, Reinhard Kirnbauer: Efficacy of RG1-VLP Vaccination against Infections with Genital and Cutaneous Human Papillomaviruses. In: Journal of Investigative Dermatology, 2013; 133: 2706-2713, PMID 23752042, doi:10.1038/jid.2013.253
  15. Neue HPV-Vakzine könnte breiteren Schutz bieten. Mitteilung der Medizinischen Universität Wien vom 26. Februar 2014
  16. Diane M. Harper, Martin S. Hirsch, Barbara H. McGovern: Human papillomavirus vaccines. In: D. S. Basow (Hrsg.): UpToDate. UpToDate, Waltham, MA, 2008.
  17. a b L. Rambout, L. Hopkins, B. Hutton, D. Fergusson: Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. In: CMAJ. 2007 Aug 28;177(5):469–79. PMID 17671238
  18. Anna R. Giuliano et al.: Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med 364 (2011), 401-411, doi:10.1056/NEJMoa0909537
  19. Früher Rückgang der Zervixläsionen durch HPV-Impfung. Dt. Ärzteblatt, Nachrichten vom 20. Juni 2011
  20. Julia ML Brotherton, Masha Fridman, Cathryn L May, Genevieve Chappell, A Marion Saville, Dorota M Gertig: Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 377 (2011), 2085-2092, doi:10.1016/S0140-6736(11)60551-5
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Weiterführende Literatur[Bearbeiten]

  • Ulrich R. Hengge (Hrsg.): HPV-Infection and Cancers of the Skin – Diagnostics and Therapy. 1. Auflage, Uni-Med Science, Bremen 2008. ISBN 978-3-8374-1076-1
  • Gregory D. Zimet, Marcia L. Shew, Jesicca A. Kahn: Appropriate Use of Cervical Cancer Vaccine. In: Annual Review of Medicine. 2008; 59:223–36. PMID 18186704.

Weblinks[Bearbeiten]

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