Homocystinurie

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Klassifikation nach ICD-10
E72.1 Homocystinurie
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Die Homocystinurie ist eine relativ seltene angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels. Häufigste Ursache ist ein autosomal rezessiv vererbter Defekt der Cystathionin-Synthetase. Fällt dieses Enzym aus, ist der Syntheseweg von Cystein aus Methionin unterbrochen, was zur Anhäufung von Homocystein im Blutplasma und Homocystin im Urin führt. Zwei Moleküle Homocystein verbinden sich mittels Oxidation über eine Disulfidbrücke zum Homocystin. Bei erhöhtem Homocysteinspiegel im Blut wird es als Homocystin im Urin ausgeschieden.

Verbreitung[Bearbeiten]

Die Homocystinurie ist mit einer weltweiten Rate von Neuerkrankungen von rund 1:300.000 eine seltene Erkrankung. Ein vermehrtes Auftreten findet sich in Irland mit einer Rate von 1:65.000 Geburten.[1] Die weltweit höchste Verbreitung hat die Erkrankung in Qatar mit einem homozygoten Fall auf 1.800 Neugeborene.[2]

Ursache[Bearbeiten]

Der Krankheit liegt in den meisten Fällen ein Defekt der Cystathionin-β-Synthase (CβS) aufgrund einer autosomal-rezessiven Mutation des entsprechenden Gens auf dem Chromosom 21 (21q22.3) zugrunde. Andere Gendefekte betreffen die Synthese der MTHFR und seltener die Gruppe der Cobalamin-Gene MTRR (CB1E), MTR (CB1G), MMADHC (CB1D).[3] Mittlerweile sind mehr als 230 krankheitsbedingende Mutationen bekannt. Es handelt sich um den Verlust von Basen (Deletion) oder das Hinzukommen von Basen (Insertion) in den Verlauf des DNA-Strangs.[1]

Krankheitsentstehung[Bearbeiten]

Homocystein kommt im Blut in drei verschiedenen Formen vor. 80-90 % sind beim Gesunden als Homocystein an Transportproteine gebunden. Die freie Fraktion besteht aus Homocystein verbunden mit Cystein, sowie als Dimer vorliegendes Homocystein, bei dem zwei Homocysteinaminosäuren über eine Disulphidbrücke verbunden sind.[1]

Die Höhe des Homocysteinspiegels im Blut und nicht die alleinige Präsenz einer Genmutation führt zur klinisch relevanten Ausprägung der Krankheit. Durch die erhöhte Blutkonzentration von Homocystein kommt es zu einer Schädigung der Gefäßinnenwand. Der genaue Mechanismus ist bisher noch unbekannt. Diese lässt sich bereits im Kleinkindalter als mangelnde Erweiterung des Gefäßes bei erhöhtem Durchfluss bei Homozygoten nachweisen. Infolgedessen kommt es zu einer sehr früh einsetzenden Arteriosklerose. Bei Heterozygoten ist der Mechanismus wie beim Gesunden erhalten.[4]

Symptome[Bearbeiten]

Die Homocystinurie kann eine Reihe von Symptomen an verschiedenen Organen bedingen. Dabei bestehen große Unterschiede in der Krankheitsausprägung: von Patienten, die fast alle Symptome und Komplikationen zeigen, bis zu Menschen, die keine klinisch fassbaren Symptome zeigen. Nach der Geburt sind die Kinder bis auf die charakteristischen Laborbefunde unauffällig. Vor dem zweiten Lebensjahr treten selten Symptome auf. Als häufigstes Symptom tritt ein Vorfall der Augenlinse auf. Dieser Befund ist bei 70 % der unbehandelten zehnjährigen Betroffenen feststellbar. Als frühestes Symptom tritt bei der Mehrheit der Patienten eine psychomotorische Retardierung bereits während der ersten beiden Lebensjahre auf. Diese ist irreversibel. Oft geht sie mit einer Kurzsichtigkeit einher. Ebenso besteht im Kindesalter bei der Hälfte der Patienten eine Osteoporose. In 30-60 % wurde ein charakteristisches, dem Marfan-Syndrom ähnliches Aussehen mit überlangen Röhrenknochen und Spinnenfingerigkeit beschrieben. Rund die Hälfte der Patienten entwickelt im Laufe ihres Lebens eine psychiatrische Erkrankung. Rund ein Fünftel leidet an einer Epilepsie.[5]

Limitierend bezüglich der Lebenserwartung sind Thrombembolien, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinfarkte sowie Schlaganfälle ausschlaggebend. Diese Symptome beruhen auf der Schädigung der Gefäße durch die erhöhten Aminosäurespiegel. Rund 30 % erleiden ein thrombembolisches Ereignis bis zum 20. Lebensjahr. Rund die Hälfte bis zum 30. Lebensjahr.[5]

Diagnose[Bearbeiten]

Neben den klinischen Symptomen stehen zur Sicherung der Diagnose je nach Ursache verschiedene Laborverfahren zur Verfügung. Vorrangig wird das Homocystein im Blut bestimmt.[6] Durch chromatographische Verfahren kann die Urinkonzentration von Homocystin festgestellt werden. Erste Hinweise auf die Erhöhung dieses Parameters liefert oft der Zyanid-Nitroprussid-Test. Der direkte Nachweis des Enzymdefekts gelingt durch die Kultivierung von Fibroblasten oder Amnionzellen (pränatale Diagnostik). Ein weiteres Verfahren der Früherkennung dieser Krankheit ist die Bestimmung der Konzentration von Methionin im Blut, das ebenfalls wie Homocystein durch den blockierten Stoffwechselweg aufgestaut wird und dementsprechend ansteigt. Die MTHFR-Mutation kann mittels PCR-basierter Sequenzierung gezeigt werden. Ein erhöhter Homocystein-Blutwert kann auf die Krankheit hinweisen, jedoch auch bei Menschen ohne Mutation aus ernährungsbedingten Gründen (B12- und Folsäurearme Diät) anwesend sein.[3]

Therapie[Bearbeiten]

Die Therapie der häufigsten Form dieser Erkrankung besteht in der Umgehung der Stoffwechselblockade durch eine methioninarme und cystinreiche Diät mit der Zielsetzung einer Reduktion des Homocysteins und des Methionins im Blut. Bei geringer Aktivitätsminderung des defekten Enzyms kann eine Substitutionstherapie mit Vitamin B6 (Pyridoxin) – dem Kofaktor der Cystathionin-Synthetase – hilfreich sein. Andere Patienten sprechen auf Vitamin B6 nicht gut an. Die seltenen Formen sind oft durch eher normale oder niedrige Methioninwerte im Blut gekennzeichnet, sodass keine diesbezüglich restriktive Diät erfolgt. Zur Therapie kommen außer Vitamin B6 auch Folsäure, Vitamin B12 sowie Betain in Frage. Ferner werden zur Thromboseprophylaxe gerinnungshemmende Medikamente wie Acetylsalicylsäure eingesetzt. Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig.

Medizingeschichte[Bearbeiten]

Die Homocysteinurie wurde von zwei verschiedenen Forschergruppen 1962 in Nordirland und den USA unabhängig voneinander erstmals beschrieben.[7]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Yap S : Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention, J Inherit Metab Dis. 2003;26(2-3):259-65. PMID 12889665
  2. Zschocke J, Kebbewar M, Gan-Schreier H, Fischer C, Fang-Hoffmann J, Wilrich J, Abdoh G, Ben-Omran T, Shahbek N, Lindner M, Al Rifai H, Al Khal AL, Hoffmann GF : Molecular neonatal screening for homocystinuria in the Qatari population. Hum Mutat. 2009 Jun;30(6):1021-2. PMID 19370759
  3. a b Homocystinurie auf Genetics Home Reference der NLM
  4. Celermajer DS, Sorensen K, Ryalls M, Robinson J, Thomas O, Leonard JV, Deanfield JE: Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents, J Am Coll Cardiol. 1993 Sep;22(3):854-8. PMID 8354824
  5. a b B. Reulecke; J. Denecke : Diagnostik und Therapie der Homocystinurie. Kinder- und Jugendmedizin 5/2009, S. 289 -293
  6. MTHFR-Polymorphismus C677T: Sinn und Unsinn der Diagnostik Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3101–3105 [Heft 46]
  7. Yap S : Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years' experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control., J Inherit Metab Dis. 1998 Oct;21(7):738-47. PMID 9819703