IgA-Nephritis

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Die IgA-Nephritis oder IgA-Nephropathie, früher auch Morbus Berger genannt, ist die häufigste primär chronische Erkrankung der Nierenkörperchen (Glomeruli), sie zählt zu den idiopathischen Glomerulonephritiden. Kennzeichnend ist die Ablagerung von Immunglobulin A im Zwischengewebe (Mesangium) des Nierenkörperchens. Wichtigstes Symptom ist der Nachweis von roten Blutkörperchen im Urin, ohne dass Beschwerden bestehen (asymptomatische Hämaturie). Meist ist der Verlauf gutartig, bei etwa jedem fünften Betroffenen kommt es aber zu einem fortschreitenden Nierenfunktionsverlust. Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und reicht von Verlaufskontrollen über Blutdrucksenkung mit ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten bis zur immunsuppressiven Therapie.[1][2][3]

Symptome[Bearbeiten]

Klinische Symptome der IgA-Nephritis sind zeitweilig auftretende (intermittierende), schmerzlose Makrohämaturie (sichtbares Blut im Urin) nach unspezifischen Infekten der oberen Atemwege, nach Magen-Darm-Infekten oder einer Lungenentzündung. Es kann aber auch eine konstante Mikrohämaturie (nicht sichtbares, aber laborchemisch nachweisbares Blut im Urin) bestehen. Fakultativ kann es zu einer erhöhten Eiweiß-Ausscheidung im Urin (Proteinurie) kommen, ein Nephrotisches Syndrom ist selten.[4] Ein Teil der Patienten entwickelt zusätzlich einen Bluthochdruck (arterielle Hypertonie). Im Urin lassen sich Erythrozytenzylinder sowie dysmorphe (verformte) Erythrozyten nachweisen.

Epidemiologie und Verlauf[Bearbeiten]

Die IgA-Nephritis ist weltweit die häufigste entzündliche Erkrankung der Nierenkörperchen (Glomerulonephritis). Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Die höchste Anzahl der Neuerkrankungen (Inzidenz) wird in Japan und Korea beschrieben. In Japan sind 50 % aller Neuerkrankungen an Glomerulonephritis und 40 % aller Fälle an dialysepflichtigem Nierenversagen auf eine IgA-Nephritis zurückzuführen. In Europa beträgt der Anteil der IgA-Nephritis an der Gesamtzahl der Glomerulonephritiden 30 %, in den USA liegt der Anteil bei 10 %. Diese Unterschiede sprechen dafür, dass bestimmte Populationen eine erhöhte erbliche (genetische) Veranlagung (Prädisposition) aufweisen, an einer IgA-Nephritis zu erkranken.

Die Prognose auf lange Zeit ist günstig. Nur etwa 25–30 % der Patienten entwickelt innerhalb von 10 Jahren ein dialysepflichtiges Nierenversagen. Risikofaktoren für einen ungünstigen (progredienten) Verlauf sind Bluthochdruck, Urin-Eiweiß-Ausscheidung (Proteinurie) über 1g/24 h und ständiger Nachweis geringer Mengen von nicht sichtbaren roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Urin (Mikrohämaturie).

Sichtbares Blut im Urin (Makrohämaturie) in Verbindung mit Infekten[5] sowie die spontane Besserung einer Proteinurie[4] weisen auf einen günstigen Verlauf hin.

Bei der feingeweblichen (histologische) Untersuchung einer Gewebsprobe der Niere weisen bestimmte Befunde auf eine schlechte Prognose hin:

Die Häufigkeit der proliferativen Glomerulonephritis liegt in unterschiedlichen Studien zwischen 8 und 36 % der Biopsien. Bei der Interpretation dieser Daten ist zu berücksichtigen, dass üblicherweise nur dann eine Biopsie durchgeführt wird, wenn die klinischen Befunde auf eine ungünstige Prognose der Erkrankung hinweisen.

Die Übereinstimmung zwischen klinischen und feingeweblichen Prognose-Faktoren ist oftmals nur gering.[6]

Pathogenese[Bearbeiten]

Bei der IgA-Nephritis werden Immunkomplexe, die IgA enthalten, im Mesangium des Nierenkörperchen abgelagert. Es gibt jedoch keine Beziehung zwischen der Menge an IgA in den Glomeruli und der Schwere der Erkrankung. Der Übergang zu Normalbefunden ist fließend, bei 4 - 16 % der gesunden Bevölkerung können in den Nieren IgA-Ablagerungen (meist zusammen mit IgG und C3) nachgewiesen werden. Auf 80 gesunde Personen mit IgA-Ablagerungen in den Nieren kommt nur ein Patient, der an einer IgA-Nephritis erkrankt.[7] Wird eine Niere eines Patienten mit IgA-Nephritis in einen Patienten ohne IgA-Nephritis transplantiert, lösen sich die Immunkomplexe langsam auf.

Das aktuelle Modell der Krankheitsentstehung geht davon aus, dass der Krankheitsprozess der IgA-Nephritis in vier Stufen abläuft:[8]

Abweichende Glykosylierung[Bearbeiten]

Patienten mit IgA-Nephritis haben einen erhöhten Anteil von IgA1-Molekülen, die aufgrund einer genetischen Variation einen vermindertem Anteil an o-glykosidisch gebundenen galaktose-haltigen Kohlehydratseitenketten aufweisen.[9][10][11][12]

IgA1-Autoantikörper der Klasse IgG[Bearbeiten]

Die abweichende Glykosylierung der IgA-Moleküle führt dazu, dass diese unter Umständen vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden. Daraufhin werden Autoantikörper der Klasse IgG gegen die IgA1-Molküle mit verminderten galaktose-haltigen Kohlehydratseitenketten gebildet.[13]

Bildung von zirkulierenden Immunkomplexen[Bearbeiten]

Die IgG-Autoantikörper binden an die IgA1-Moleküle, die einen verminderten Anteil galaktosehaltiger Kohlehydratseitenketten aufweisen, es bilden sich zirkulierende Immunkomplexe. Diese Immunkomplexe lagern sich im Mesangium der Nierenkörperchen ab.[6]

Aktivierung der Mesangiumzellen[Bearbeiten]

Die IgG/IgA1-haltigen Immunkomplexe aktivieren unter Umständen über einen noch nicht bekannten Mechanismus die Mesangiumzellen. Diese beginnen sich zu teilen und sezernieren extrazelluläre Matrix, Zytokine und Chemokine, was zur entzündlichen Schädigung der Nierenkörperchen führen kann.

Genetik[Bearbeiten]

Die IgA-Nephritis tritt in der Regel sporadisch auf, es sind jedoch auch Familien mit einem gehäuften Auftreten der Erkrankung beschrieben. Sowohl in sporadischen, als auch in familiären Fällen wurden ähnliche Defekte in Galaktosyltransferasen und Sialyltransferasen nachgewiesen, die für die Glykosylierung des IgA verantwortlich sind. Bei gesunden Verwandten ersten Grades von Patienten mit familiärer IgA-Nephropathie werden erhöhte Serumspiegel von IgA mit verminderter Galaktosylierung gefunden.[14]

Da der Prozess der Krankheitsentstehung in mehreren Stufen abläuft, die jeweils durch ganz unterschiedliche Gene kontrolliert werden, verwundert es nicht, dass in genomweiten Assoziationsstudien mittlerweile fünf verschiedene Loci identifiziert werden konnten, die das Risiko, an einer IgA-Nephritis zu erkranken, beeinflussen: Im Haupthistokompatibilitätskomplex auf Chromosom 6p21, im Locus des Komplementfaktor H (siehe auch Komplementsystem) auf Chromosom 1q32 sowie in einem Gen-Cluster auf Chromosom 22q22.[8]

Diagnose[Bearbeiten]

Klinisches Bild, Urinbefund und eventuelle Proteinurie geben Hinweise. Der IgA-Spiegel im Serum ist gelegentlich erhöht, aber nicht beweisend für das Vorliegen der Erkrankung.

Mit der Nierenbiopsie kann die Diagnose gesichert werden. Histologisch zeigen sich im Nierenkörperchen Veränderungen des Mesangiums mit Matrixvermehrung, immunhistochemischem Nachweis von IgA-Ablagerungen und Proliferation von Mesangium-Zellen. Hinweise auf schwere Schäden des Nierenkörperchens sind Zellwachstum außerhalb des Gefäßknäuels (extrakapilläre Proliferation) oder innerhalb der Kapillarschlingen (endokapilläre Proliferation), sowie abgestorbene Zellen (Nekrosen).

Der Verlauf der IgA-Nephritis ist im Allgemeinen gutartig, wenn als einziges Krankheitssymptom Blut im Urin (Hämaturie) nachweisbar ist. Eine spezielle Therapie ist dann nicht erforderlich. Eine Nierenbiopsie wird daher normalerweise nur durchgeführt, wenn Hinweise auf einen schwereren Krankheitsverlauf vorliegen wie Urin-Eiweiß-Ausscheidung (Proteinurie) über 0,5–1,0 g/24 h, erhöhtes Serum-Kreatinin als Hinweis auf eine Nierenfunktionseinschränkung oder Bluthochdruck.

Differenzialdiagnose[Bearbeiten]

Weitere glomeruläre Erkrankungen, die mit Blut im Urin (Hämaturie) einhergehen, sind

Nicht glomeruläre Ursachen einer Hämaturie sind:

Im Alter über 40 Jahren müssen insbesondere Krebserkrankungen der ableitenden Harnwege ausgeschlossen werden:

In höherem Lebensalter kann auch die

zu einer Hämaturie führen.

Klassifikation[Bearbeiten]

Oxford Klassifikation
der Ig A Nephropathie
Mesangiale Hyperzellularität
In ≤ 50 % der Glomeruli M0
In > 50 % der Glomeruli M1
Segmentale Glomerulosklerose
Fehlend S0
Vorhanden S1
Endokapilläre Hyperzellularität
Fehlend E0
Vorhanden E1
Tubuläre Atrophie/Interstitielle Fibrose
0–25 % der Fläche der Nierenrinde T0
26–50 % der Fläche der Nierenrinde T1
> 50 % der Fläche der Nierenrinde T2

Die IgA-Nephritis kann nach dem Schweregrad der feingeweblichen (histologischen) Veränderungen eingeteilt werden:

2009 wurde ein neues Klassifikationssystem (Oxford Klassifikation der IgA Nephropathie) vorgestellt. Die Oxford-Klassifikation baut auf lediglich vier pathologischen Befunden auf, deren Beurteilung nur in geringem Maße von der Person des Untersuchers abhängt (geringe Interobserver-Variabilität) und die eine zuverlässige Voraussage des Krankheitsverlaufes ermöglichen:

  1. Vermehrter Zellgehalt des Mesangiums (Mesangiale Hyperzellularität),
  2. Vernarbungen von Abschnitten des Nierenkörperchen (segmentale Glomerulosklerose),
  3. vermehrter Zellgehalt der Kapillaren des Nierenkörperchens (endokapilläre Hyperzellularität) und
  4. Schwund von Nierenkanälchen (Tubuläre Atrophie)/Bindegewebsvermehrung (Interstitielle Fibrose).[15][16]

Therapie[Bearbeiten]

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung, gemessen an der Eiweißausscheidung, dem Blutdruck, der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate) und Veränderungen im Nierengewebe.[17]

Bei Patienten mit geringgradiven Veränderungen in der Urindiagnostik, normaler Nierenfunktion und normalem Blutdruck werden jährliche Verlaufskontrollen über einen Zeitraum von mindestens zehn Jahren empfohlen. Eine medikamentöse Therapie ist nicht erforderlich.

Liegt die Proteinurie über 0,5–1 g/24 h werden ACE-Hemmer[18] oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker verordnet. Die Dosis wird dabei so lange gesteigert, bis die Proteinurie unter 1  g/24 h sinkt. Liegt die Proteinurie anfänglich über 1 g/24 h wird ein Zielblutdruck unter 125/75 mmHg angestrebt, ansonsten liegt der Zielblutdruck unter 130/80 mmHg.

Gelingt es nicht, durch diese Maßnahmen die Proteinurie innerhalb von 3–6 Monaten unter 0,5–1 g/24 h zu senken, werden 6 Monate lang Glucocorticoide gegeben, sofern die glomeruläre Filtrationsrate über 50 ml/min  liegt.[19] Mit letzter Sicherheit ist jedoch der Wertigkeit einer immunsuppressive Behandlung nicht gesichert; bis Ende 2014 läuft daher mit Förderung durch das Bundesministerium (BMBF) die deutsche STOP-IgAN Studie zu dieser Frage. Ist die Nierenfunktion bereits stärker eingeschränkt (glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min), bringt eine immunsuppressive Behandlung keinen Vorteil mehr, außer es liegt eine rasch progressive Glomerulonephritis vor.[20]

Im amerikanischen Sprachraum ist bei therapieresistenter Proteinurie die Gabe von Fischöl gebräuchlich.

Bei rasch progressivem Nierenfunktionsverlust mit histologischem Nachweis proliferativer Läsionen in mehr als 50% der Nierenkörperchen werden Glucocorticoide mit Cyclophosphamid kombiniert.[6]

Bei nephrotischer Proteinurie und histologischem Nachweis von glomerulären Minimalveränderungen erfolgt die Therapie analog der Minimal-Change-Glomerulonephritis.

Gelingt es, durch Behandlung die Proteinurie unter 1 g/Tag zu senken, führt dies zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der Erkrankung.[21]

Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und Thrombozytenaggregationshemmer scheinen den Verlauf der Erkrankung nicht zu beeinflussen, die Anwendung wird nicht mehr empfohlen.[22]

Die operative Entfernung der Gaumenmandeln (Tonsillektomie) wird ebenfalls nicht mehr empfohlen.

Schreitet die Nierenfunktionseinschränkung trotz adäquater Behandlung bis in das dialysepflichtige Terminalstadium fort, ist die Nierentransplantation Therapie der Wahl. Nach erfolgreicher Transplantation tritt bei ca. 20 - 50 % der Patienten in der transplantierten Niere erneut eine IgA-Nephritis auf. Die Erkrankung verläuft im Transplantat üblicherweise milder. Während der ersten zehn Jahre nach Transplantation kommt es nur selten zum Verlust des Transplantates aufgrund des Wiederauftretens der Grunderkrankung, im Langzeitverlauf sind die Ergebnisse aber etwas ungünstiger als bei anderen Nierenerkrankungen.[23][24][25]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1.  F Thaiss, R A K Stahl: IgA-Nephropathie: Klinik, Pathogenese und Therapie der häufigsten Glomerulonephritis. In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 97, 2000, S. 2708–2711 (Artikel).
  2.  J V Donadio, J P Grande: Medical Progress: IgA Nephropathy. In: N Engl J Med. Nr. 347, 2002, S. 738–748 (Abstract).
  3.  J Barratt, J Feehally: IgA Nephropathy. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 16, 2005, S. 2088–2097 (Artikel).
  4. a b Jwa-Kyung Kim, et al.: Clinical features and outcomes of IgA nephropathy with nephrotic syndrome. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 7, Nr. 3, 2012, S. 427-436. doi:10.2215/CJN.04820511. PMID 22223610. Abgerufen am 3. Juli 2012.
  5. a b  M. Haas: Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases. In: Am J Kidney Dis. Nr. 29(6), 1997, S. 829–842, PMID 9186068.
  6. a b c  James A. Tumlin et al.: Idiopathic IgA Nephropathy: Pathogenesis, Histopathology, and Therapeutic Options. In: Clin J Am Soc Nephrol. Nr. 2, 2007, S. 1054–1061 (Abstract).
  7. Koichi Suzuki, et al.: Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. In: Kidney International. 63, Nr. 6, 2003, S. 2286-2294. doi:10.1046/j.1523-1755.63.6s.2.x. PMID 12753320. Abgerufen am 11. September 2010.
  8. a b Hitoshi Suzuki, et al.: The pathophysiology of IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology. 22, Nr. 10, 2011, S. 1795-1803. doi:10.1681/ASN.2011050464. PMID 21949093. Abgerufen am 19. Dezember 2011.
  9.  K. Giannakakis et al.: Aberrantly Glycosylated IgA1 in Glomerular Immune Deposits of IgA Nephropathy. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 3139–3146, PMID 17978312.
  10. Y Hiki, et al.: Analyses of IgA1 hinge glycopeptides in IgA nephropathy by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 9, Nr. 4, 1998, S. 577-582. PMID 9555659. Abgerufen am 13. September 2010.
  11. A C Allen, et al.: Analysis of IgA1 O-glycans in IgA nephropathy by fluorophore-assisted carbohydrate electrophoresis. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 10, Nr. 8, 1999, S. 1763-1771. PMID 10446944. Abgerufen am 13. September 2010.
  12. J Mestecky, et al.: Role of aberrant glycosylation of IgA1 molecules in the pathogenesis of IgA nephropathy. In: Kidney & Blood Pressure Research. 31, Nr. 1, 2008, S. 29-37. doi:10.1159/000112922. PMID 18182777. Abgerufen am 13. September 2010.
  13. Hitoshi Suzuki, et al.: Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity. In: The Journal of Clinical Investigation. 119, Nr. 6, 2009, S. 1668-1677. doi:10.1172/JCI38468. PMID 19478457. Abgerufen am 13. September 2010.
  14. Ali G Gharavi, et. al: Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 19, Nr. 5, 2008, S. 1008-1014. doi:10.1681/ASN.2007091052. PMID 18272841. Abgerufen am 13. September 2010.
  15. Ian S D Roberts, et al.: The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. In: Kidney International. 76, Nr. 5, 2009, S. 546-556. doi:10.1038/ki.2009.168. PMID 19571790. Abgerufen am 17. Mai 2010.
  16. Daniel C Cattran, et al.: The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. In: Kidney International. 76, Nr. 5, 2009, S. 534–545. doi:10.1038/ki.2009.243. PMID 19571791. Abgerufen am 17. Mai 2010.
  17.  Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. In: Kidney inter Suppl. Nr. 2, 2012, S. 139–274 (Klinische Leitlinie englisch).
  18.  R. Coppo et al.: IgACE: A Placebo-Controlled, Randomized Trial of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Children and Young People with IgA Nephropathy and Moderate Proteinuria. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 1880–1888 (Abstract).
  19. Carlo Manno, et al.: Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy. In: Nephrology Dialysis Transplantation. 24, Nr. 12, 2009, S. 3694-3701. doi:10.1093/ndt/gfp356. PMID 19628647. Abgerufen am 14. August 2011.
  20. Jürgen Floege, Frank Eitner: Current therapy for IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 22, Nr. 10, 2011, S. 1785-1794. doi:10.1681/ASN.2011030221. PMID 21903997. Abgerufen am 11. Dezember 2011.
  21.  H.N. Reich et al.: Remission of Proteinuria Improves Prognosis in IgA Nephropathy. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 3177–3183 (Abstract).
  22. Claudio Pozzi, et al.: Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 21, Nr. 10, 2010, S. 1783-1790. doi:10.1681/ASN.2010010117. PMID 20634300. Abgerufen am 30. Oktober 2010.
  23. Bo Ying Choy, et al.: Renal transplantation in patients with primary immunoglobulin A nephropathy. In: Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 18, Nr. 11, 2003, S. 2399-2404. PMID 14551373. Abgerufen am 28. September 2010.
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  25. C Ponticelli, et al.: Kidney transplantation in patients with IgA mesangial glomerulonephritis. In: Kidney International. 60, Nr. 5, 2001, S. 1948-1954. doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00006.x. PMID 11703614. Abgerufen am 28. September 2010.
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