Künstliche Bauchspeicheldrüse

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Schema eine künstlichen Pankreas mit bihormonaler (Insulin und Glukagon) Steuerung. Ferner werden Mahlzeiten (als Störgrösse) separat erfasst (siehe Text: Hybridsystem)

Als künstliche Bauchspeicheldrüse, künstliches Pankreas oder künstliche Betazelle wird ein medizintechnisches Gerät bezeichnet, das Patienten mit Diabetes mellitus in Abhängigkeit von kontinuierlichen Messungen des Blutzuckerspiegels mit Insulin versorgt. Sie simuliert damit die Funktionsweise der in den Langerhans-Inseln der Bauchspeichdeldrüse vorkommenden Betazellen, die im Körper die Insulinproduktion und -freisetzung realisieren und die bei Diabetikern zerstört oder in ihrer Funktion eingeschränkt sind. Die Funktion einer künstlichen Bauchspeicheldrüse entspricht damit der natürlichen Insulinfreisetzung mehr als die konventionelle Insulintherapie oder die Behandlung mit Hilfe einer Insulinpumpe.

Die wesentlichen Komponenten einer künstlichen Bauchspeicheldrüse sind ein kontinuierlich messender Glucosesensor zur Bestimmung des Blutzuckers, eine Pumpe zur gesteuerten Insulinabgabe sowie ein miniaturisierter Computer, der die Messdaten des Sensors auswertet und durch einen Algorithmus zur Simulation des Glukose-Insulin-Regelkreises die Pumpe steuert. Die künstliche Bauchspeicheldrüse befindet sich seit etwa 1970 in der Entwicklung, ab dem Ende der 1970er Jahre wurden erstmals entsprechende Systeme am Menschen getestet. Ziel ist der Langzeiteinsatz als Implantat oder als ein vom Patienten tragbares Gerät. Gegenwärtig ist die künstliche Bauchspeicheldrüse noch immer Gegenstand der Forschung und, abgesehen von Geräten zum stationären Kurzzeiteinsatz, noch nicht kommerziell erhältlich.

Geschichte[Bearbeiten]

Erstmals wurde 1964 von Kadish [1] ein Regelkreis beschrieben. Ab 1974 versuchten weltweit mehrere Forschergruppen dem Ziel einer geregelten Insulininfusion näher zu kommen, darunter Albisser (USA), Kreagen (Australien), Mirouze (Frankreich) und Shishiri (Japan). In Deutschland wurde durch E.F. Pfeiffer († 23. Januar 1997) in Ulm an der Entwicklung gearbeitet [2]. In Karlsburg in der DDR wurde durch U.Fischer und Kollegen zeitgleich an einem System mit einem mathematischen Modell und einem Glucosesensor geforscht [3]. In Japan brachte zur gleichen Zeit M. Shishiri ein subkutan messendes Gerät heraus. Beide kamen aber nicht in die klinische Weiterentwicklung von miniaturisierten Geräten. Grossgeräte mit nicht implantiertem Sensor und Glukose-Gegeninfusion wurden in dieser Zeit in eine kommerzielle Produktion gebracht (Biostator und Nikkiso STG-22 Blood Glucose Controller) . Ab 1978 wurden durch Pickup in England und Tamborlane in USA die ersten subkutanen Insulinpumpen betrieben. Erst nachdem zuverlässige und implantierbare kontinuierliche Glukosesensoren in großen Stückzahlen produziert werden konnten kam ab 2004, vornehmlich in den USA, wieder zu zahlreichen Entwicklungsschwerpunkten (Tabelle). Durch die Anerkennung eines Simulators durch die US-amerikanische Food and Drug Administration FDA zum Substitut von Tierversuchen 2008, ließen sich Experimente mit den Regelkreis einfacher simulieren („in silico“) , was einen neuen Schub bei der Entwicklung hervor rief. Die volle Tragbarkeit der Steuerung konnte ab 2011 durch Übertragung der kompletten Software auf Android-Smartphones (System DIAS) erreicht werden.

Untergruppen, Typen[Bearbeiten]

Es gibt unterschiedliche Ausführungen, welche sich unterscheiden durch

  • Wahl des Kompartiments für Lage des Sensors und des Insulinkatheters, subkutan, intravenös oder intraperitoneal
  • Grad der Automatisierung
  • Ausführung als Miniaturisierung, Voll-implantiert, externes Großgerät
  • Ort der Anwendung: Intensivstation, stationär, ambulant
  • Zielbereich oder exakter Zielwert
  • Insulin allein oder bi-hormonal mit Glukagon bzw. Pramlintide
  • Art des Regel-Algorithmus, Herzfrequenz

Die wichtigsten werden nachfolgend im Detail besprochen

Schwellenwert-Unterbrechungssystem[Bearbeiten]

Das Ziel eines Schwellenwert-Unterbrechungssystems für Insulin ( engl. threshold suspend device system) ist die Reduktion der Schwere bzw. die Umkehrung eines gefährlichen Blutgluckoseabfalls (Hypoglykämie) durch eine zeitlich begrenzte Unterbrechung der Insulinzufuhr  mittels Pumpe, wenn der Glucosespiegel einen Schwellenwert erreicht oder sich diesem annähert [4]. Eine Weiterentwicklung stellen Systeme dar, welche die Erreichung der Schwelle vorhersagen (Prädiktion, engl. predictive low-glucose suspend PLGS).

Bereichsregelungssysteme[Bearbeiten]

Ein Bereichsregelungssystem (engl. Control-to-range, CTR) reduziert die Wahrscheinlichkeit von Hyper- oder Hypoglykämien dadurch, daß es die Insulindosis verändert, wenn sich die Blutglukose einem hohen oder niedrigen Schwellenwert nähert. Menschen, die diese Art von System wählen, müssen weiterhin Insulin selbst injizieren eine Blutzuckerselbstkontrolle durchführen und die Insulindosis diesen Werten anpassen.

Sollwert-Regelsysteme[Bearbeiten]

Sollwert-Regelsysteme (engl. Control-to-target,CTT) versuchen diesen Soll- oder Zielwert jederzeit zu erreichen. Das System arbeitet vollautomatisch und benötigt außer Kalibrationen keine Einbeziehung des Benutzers.

Bi-hormonales Regelsystem[Bearbeiten]

Glucoseverlauf bei einem Menschen mit Typ-1-Diabetes, welcher durch ein Dual-Hormon-Regler und Pumpen subkutan mit Glucagon und Insulin versorgt wird. Die kontinuierliche Kurve entspricht dem Glucosewert im Gewebe, welcher durch ein CGM-System abgeleitet wird. Die hellblauen Pfeile entsprechen Mahlzeiten. Regelsignal Insulin= orangefarbenen Balken ; Regelsignal Glucagon = Balken in türkis.. Vor jeder Mahlzeit wird ein Priming-Bolus mit Insulin verabreicht, welchen der Nutzer durch Knopfdruck triggert (grüner Pfeil).

Ein Bi-hormonales Regelsystem soll einen Glucose-Sollwert durch zwei Algorithmen erreichen, die jeweils eine Pumpe für ein senkendes Hormon (Insulin) und ein anhebendes Hormon (Glucagon) ansteuern . Durch diese Art der Regelung ahmt man die Glucose-Regulation eines gesunden Organismus besser nach. Glucagon wird beim Gesunden in den α-Zellen des Pankreas gebildet und ist als Medikament für die parenterale Anwendung bei schwerer Hypoglykämie bisher zugelassen. Nachteile: Die Langzeit-Sicherheit von Glucagon wurde noch nicht erprobt . Wegen der Fibrillen- und Aggregatbildung in wässriger Lösung und der Degradation ist eine stabile Formulierung schwierig. Vorteil: Glucagon besitzt eine schnellere Anflutungszeit als Insulinanaloga (ca.20 Min bis zum Maximum.)

Hybridsystem mit Vorsteuerung[Bearbeiten]

Ein Hybridsystem erlaubt dem Patienten eine zusätzliche Insulindosis vor der Mahlzeit zu verabreichen. Diese Zusatzdosis vermindert das Risiko von Hyperglykämien nach der Mahlzeit. Das in der Regelungstechnik übliche Verfahren der Vorsteuerung (engl. feed foreward )zur Ausregelung von messbaren Störgrößen wird hier partiell umgesetzt. Da die Störung nicht exakt erfasst , sondern nur vom Nutzer geschätzt werden kann (Kohlenhydrat- bzw. KE-Schätzung) wird i.d.R. eine partielle Vorsteuerung betrieben, bei welcher z.B 50% der berechneten Insulindosis als Bolus vorab injiziert werden.
Man gibt somit das Prinzip der vollautomatischen Kontrolle zugunsten einer besseren Ausregelung von Mahlzeiten auf und fordert die Mithilfe des Nutzers ein.

Reglertypen[Bearbeiten]

Modell-prädiktive Regler[Bearbeiten]

Modell-prädiktive Regler [5]) (engl. Model Predictive Control MPC) werden in der Technik bei Raffinerien, Müllverbrennung etc. eingesetzt, wenn gängige Regler (PID) nicht die notwendige Güte aufweisen und genügend Zeit bleibt, bei jedem Abtastschritt die Regelung zu optimieren. Sie können nach jeder Abtastung (engl. sampling) die Regelparameter basierend auf einer Prädiktion neu berechnen.

Proportional-Integral-Differential-Regler (PID)[Bearbeiten]

Dieser Reglertyp besteht aus drei Komponenten: (a) der proportionale Anteil, bei der die Stellgrösse (Infusionsrate) proportional zur Regeldifferenz ( Glukose-Istwert – Glucose-Sollwert) wird. (b) Ein Integrier-Glied, welches für die stationäre Genauigkeit sorgt, jedoch das Antwortverhalten verlangsamt. (c) ein Differenzierglied, welches auf Änderungen reagiert, den Regler schnell macht, aber schnelle Störungen verstärkt und den Regler instabil machen kann. Ab 2010 haben solche Regler - in Anlehnung an die physiologisches Regelung eines gesunden Pankreas – eine Rückkopplung vom (vorhergesagten) Insulinspiegel erhalten, um Hypoglykämien durch eine Überinsulinierung vorzubeugen.

Fuzzy-Regler[Bearbeiten]

Fuzzy-Regelung besteht aus einem Regler, welcher eine Anzahl diskrete Eingangwerte (z.B. drei Glukosebereiche: hoch, normal, niedrig) durch Fuzzy-Regeln ('wenn'- 'dann' - Regeln) einen Ausgangswert (Insulin-Infusions-Rate) ergeben. Die Fuzzy-Regelung lehnt sich an die gängige Praxis der Bolus-Berechnung im Alltag an: Der Patient korrigiert zwischen 140 und 170 mg/dl mit einer Insulineinheit (iE) und zwischen 170 und 200 mg/dl mit 2 iE usw.

Risikoreduktion und Sicherheitsarchitektur[Bearbeiten]

Eine Fehlmessung durch den Sensor und/oder eine unrichtige Steuerung durch den Regelalgorithmus kann prinzipiell zu einer lebensgefährlichen Hypoglykämie führen. Ein modularer Aufbau, bei welchem Sicherheitsmodule unabhängig vom Regelalgorithmus eine Insulinabschaltung bzw. Warnung ausgeben können, ist erforderlich. So wird z.B. eine technische Begrenzungen der Infusionsrate vorgesehen durch einen separaten Hypoglykämie-prädiktions-algorithmus (engl. low glucose dectection module) oder durch eine und Insulin-on-Board-Berechnung.

Besonderheiten und Schwierigkeiten[Bearbeiten]

Eine Besonderheit bei der Rückkopplung sind lange Zeitverzögerungen im Prozess: eine physiologische und damit unbeeinflussbare Wirk-Verzögerung ist die Insulinwirkung in der Leber von etwa 100 min und im peripheren Gewebe (Muskel) von etwa 20 min. Hinzu kommen bei der gegenwärtig präferierten sc-sc-Anwendung an beiden Enden potentiell veränderbare Verzögerungen hinzu: die im Glucosesensor und der Gewebsdiffusion begründete lag time von etwa 5-15 min und die bei der Insulinabsorption entstehende Verzögerung von von 30 – 90 min ( selbst bei Anwendung schneller Insulinanaloga). Klassische Reglertypen (PID) können solche Verzögerungen durch Verstärkung des D-Gliedes teilweise kompensieren, dies geht aber zu Lasten der Verstärkung des Sensor-Rauschens und anderer Störungen. Moderne Reglertypen (MPC) können zwar solche Verzögerungen besser erfassen, stossen aber hier genauso an Grenzen. Lösungen werden bei anderen Insulin-Applikationsformen (intraperitoneal, per Inhalation) derzeit intensiv gesucht.

Ziele und Metriken für die Leistungsfähigkeit[Bearbeiten]

  1. kompletter oder weitgehender Übergang aller Tätigkeiten des Diabetes-Managements vom Patienten auf das Gerät (Entlastung)
  2. Stabilisierung und Senkung der mittleren Glykämie mit langfristiger Senkung der Folgeschäden
  3. Vermeidung oder Reduktion von Akutkomplikationen wie Hypoglykämien und ketoazidotischen Komata,

So wird vorgeschlagen, die Qualität und Variabilität mittels Zeitdauer im Zielbereich zu erfassen, was durch die kontinuierliche Glucosemessung (CGM) möglich ist. Hybridsysteme (s.o.) erreichen derzeit , dass in etwa 70% der Messzeit die Glucosewerte im Bereich 70-180 mg/dl liegen. Ferner wird die Messung der Lebensqualität eine immer bedeutendere Rolle einnehmen. Es gibt validierte Instrumente diese zu messen z.B. Erfassungsbögen für Diabetes Quality of Life oder Fear of Hypoglycemia . Letztlich ist immer ein Kompromiss herzustellen zwischen dem Grad der Automatisierung und der Reglergüte; genau so ein Kompromiss zwischen Erreichen der Euglykämie und Anzahl von unerwünschten Hypoglykämien. Der teilweise Übergang an den Nutzer birgt auch Gefahren, die in unvorhersagbarem menschlichen Verhalten begründet liegen und Sicherheitsbedenken aufkommen lassen. Vergleichsmetriken werden durch nationale Register oder Qualitätsinitiativen („Nicht-Unterlegenheit" durch beste bisherige Vergleichstherapie) hergestellt. In Deutschland ließ sich beispielsweise durch ein im Krankenhaus initiiertes kombiniertes Therapie- und Schulungsprogramm mit den Methoden des Qualitätsmanagements zeigen, dass Menschen mit Diabetes Typ-1 mittels intensivierter Insulintherapie (ICT) im Durchschnitt einen HbA1c von 7,3% erreichen können sowie eine HbA1c-unabhängige Zahl von schweren Hypoglykämien von 0,14/Pat./Jahr [6].

Forschungsschwerpunkte weltweit[Bearbeiten]

AP System Algorithmus Entwickler Dauer der
Regelung
Mahlzeiten
(Vorsteuerung)
Sport incl. ausser Haus Pumpe Sensor
PID Regler (USA) PI/PD-IFB G.Steil [7] 14 Std n n n Animas Pumpe, Abbott Free Style Navigator
MD-Logic (Isr/D/Slo) Fuzzy E.Atlas[8] N/A N/A j j Enlite;Veo pump (Medtronic)
DIAS(USA/It/Fr) MPC Kovatchev/Cobelli/
Renard/Zisser[9]
40 std j n j Tandem Pumpe,DexCom G4
Florence (En/USA) MPC R.Hovorka[10] 8 Std. j n n Dana R Diabecare; Abbott Free Style Nav
Bionic Dual Hormon
(USA)
Insulin und Glucagon
adapt. MPC
Damiano[11] 120 Std j j j Tandem t:slim; Dexcom G4
AP@home (EU) MPC Mehrere Autoren[12] N/A j N/A j Omnipod Pumpe; Dexcom seven+

Anmerkungen: nicht vollständige Auswahl, Ausführliche Übersicht; MPC = Model predictive control, IFB = Insulin-feedback, J= erfüllt N = nicht erfüllt N/A = unbekannt;

Stand der Technik[Bearbeiten]

Kein miniaturisiertes System ist derzeit am Markt oder reif dafür. Gegenwärtig sind sogenannte sc-sc Systeme in der Erprobung, bei welchem der Glucosesensor im subkutanen Gewebe (SC) liegt wie auch der Infusions-Katheter für Insulin. Auch wenn bei einer intravenösen Messung bzw Infusion wesentliche Verzögerungen wegfallen würden, geht man gegenwärtig aus Sicherheitsüberlegungen den Weg über das subkutane Kompartment. Moderne Systeme können so ausgelegt werden, dass drahtlose Verbindungen (Bluetooth) und die komplette Software zur Ansteuerung auf einem Mobilfunkgerät (smart phone) installiert werden können. Prinzipiell ist auch einer Überwachung von Ferne (Telemonitoring) möglich.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Kadish AH. Automation control of blood sugar. I. A servomechanism for glucose monitoring and control. Am J Med Electron 1964;3:82–86
  2. Pfeiffer E.F., Thum C., Clemens A.H. The artificial Beta-Cell: A continuous control of blood sugar by external regulation of insulin infusion in Horm. Metabol. Res. 6 Seite 339–342 (1974)
  3. Fischer U. et.al. Does physiological blood glucose control require an adaptive control strategy? IEEE Trans Biomed Eng. ;34:575-82. (1987)
  4. R.M.Bergenstal,Threshold-Based Insulin-Pump Interruption for Reduction of Hypoglycemia; N Engl J Med (2013);369:224-32.
  5. Richalet J, et.al. Model predictive heuristic control: Applications to industrial processes. Automatica.;14:413-28. (1978
  6. A.Sämann et.al. Diabetologia (2005) 48: 1965–1970
  7. Dauber, Steil Diabetes Care 36:222–227, 2013
  8. Philip et.al.: N engl.J.med 368;9: 824 (2013)
  9. Kovatchev et al. Diabetes Care 2014;37:1789
  10. Hovorka et.al Diabetes Care 2014;37:1204–1211
  11. J. Russell et.al. N.Eng.J.Med (2014) DOI: 10.1056/NEJMoa1314474
  12. Luif et. Al Diabetes Care. 2013;36:3882

Literatur[Bearbeiten]

  • Kavita Kumareswaran, Mark L Evans, Roman Hovorka: Artificial Pancreas: An Emerging Approach to Treat Type 1 Diabetes. In: Expert Review of Medical Devices. 6(4)/2009. Expert Reviews Ltd., S. 401−410, ISSN 1743-4440
  • Masami Hoshino, Yoshikura Haraguchi, Iwanori Mizushima, Motohiro Sakai: Recent Progress in Mechanical Artificial Pancreas. In: Journal of Artificial Organs. 12(3)/2009. Springer, S. 141−149, ISSN 1434-7229
  • Frederick Chee, Tyrone Fernando: Closed-Loop Control of Blood Glucose. Reihe: Lecture Notes in Control and Information Sciences. Band 368. Springer, Berlin und New York 2007, ISBN 978-3-540-74030-8
  • C.Cobelli, E. Renard, B.Kovatchev: Artificial Pancreas: Past, Present, Future in DIABETES 60: 2672 (2011) doi: 10.2337/db11-0654