Kynurenin

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Strukturformel
Struktur von Kynurenin
(R)-Form (links) und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Name Kynurenin
Andere Namen
  • (S)-Kynurenin
  • (R)-Kynurenin
  • (RS)-Kynurenin
  • (S)-3-Anthraniloylalanin
  • (R)-3-Anthraniloylalanin
  • (RS)-3-Anthraniloylalanin
  • 2-Amino-3-(2-aminobenzoyl)-propionsäure
  • IUPAC: 2-Amino-4-(2-aminophenyl)-4-oxo-butansäure
Summenformel C10H12N2O3
CAS-Nummer
  • 2922-83-0 [(S)-Kynurenin]
  • 343-65-7 [(RS)-Kynurenin]
PubChem 846
Kurzbeschreibung

farblose Blättchen[1]

Eigenschaften
Molare Masse 208,22 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt
  • 191 °C, Zersetzung [(S)-Kynurenin][1]
  • 219 °C [(RS)-Kynurenin][1]
Löslichkeit

wenig löslich in Wasser, bildet mit Säuren wasserlösliche Salze[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Kynurenin (griech. kýon Hund und ouron Urin) ist eine aromatische nicht-proteinogene Aminosäure. Es existieren zwei Stereoisomere des Kynurenins: (S)-Kynurenin [Synonym: L-Kynurenin] und (R)-Kynurenin [Synonym: D-Kynurenin]. Lediglich die (S)- bzw. L-Form zeigt biologische Aktivität.[3]

Geschichte und Vorkommen[Bearbeiten]

(S)-Kynurenin ist ein Stoffwechselintermediat beim Abbau des Tryptophan in vielen Lebewesen. Es wurde erstmals im Harn (lat. urina) von Hunden (gr. kyon) gefunden, wovon sich der Name der Verbindung ableitet. Adolf Butenandt untersuchte in seiner Inauguraldissertation 1940 und zusammen mit dem Genetiker Alfred Kühn den Einfluss des Kynurenin, das man zunächst für ein Hormon hielt, bei der Augenpigmentbildung von Insekten.[4]

(Bio-)Synthese und Merkmale[Bearbeiten]

L-Kynurenin ist ein Stoffwechselintermediat in vielen Lebewesen, beim Abbau der Aminosäure Tryptophan sowie bei der Biosynthese von Nicotinsäure und NAD. Beim Menschen verläuft ein wichtiger Stoffwechselweg vom Tryptophan über Kynurenin und seine Metaboliten hin zur Nicotinsäure. Die Synthese des L-Kynurenin in Lebewesen erfolgt mithilfe des Enzyms Arylformamidase, das die hydrolytische Abspaltung von Ameisensäure von N-Formylkynurenin katalysiert.[5]

Im Urin weiblicher Masu-Lachse (Oncorhynchus masou) wirkt L-Kynurenin als Pheromon.[6]

Racemisches Kynurenin kann technisch in mehreren Schritten in guter Ausbeute aus o-Chloranilin erhalten werden.[7] Das Oxidationsprodukt 3-Hydroxy-L-kynurenin ist auch ein Zwischenprodukt bei der Bildung von Ommochromen (Augenpigmenten) der Krebse und Insekten.[1]

Kynurenin wird seit langem wissenschaftlich erforscht, unter anderem in seiner Funktion als Präkursor des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Kynurensäure.[8] Erhöhte Spiegel von L-Kynurenin im Gehirn durch Zufuhr von L-Kynureninsulfat zeigten in Tiermodellen neuroprotektive Effekte bei neurodegenerativen Erkrankungen.[8][9]

Als Stoffwechselprodukt des Tryptophans im Organismus wird L-Kynurenin täglich in Mengen von ca. 1 mg im Harn ausgeschieden.[1]

Eigenschaften[Bearbeiten]

L-Kynurenin bildet als Monohydrat farblose, blättchenförmige Kristalle, die sich wenig in Wasser, aber gut in Säuren lösen. Durch oxidative Desaminierung bildet sich beim Erhitzen aus L-Kynurenin die cyclische Kynurensäure, welche der eigentliche NMDA-Rezeptor-Antagonist ist.[10]

Störungen des Kynureninstoffwechsels[Bearbeiten]

Veränderungen des Kynureninstoffwechsels sind für zahlreiche Erkrankungen beschrieben. Zu Veränderungen des Kynureninstoffwechsels kommt es in der Regel durch einen genetischen Defekt, der die Funktion eines Enzyms (z.B. Kynurenin-3-Monooxygenase) auf dem Stoffwechselweg von Tryptophan über Kynurenin hin zu Nicotinamid verändert. Auch das Einwirken von Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) auf diese Enzyme im Rahmen eines entzündlichen Geschehens kann zu Veränderungen des Kynureninstoffwechsels führen.

Hyperkynureninurie[Bearbeiten]

Die so genannte Hyperkynureninurie ist eine extrem seltene Erkrankung des Kynureninstoffwechsels, bei der die Betroffenen stark erhöhte Mengen an Kynurenin, 3-Hydroxykunurenin und Xanthurensäure im Urin ausscheiden. Dies geschieht aufgrund eines genetischen Defekts, der das Fehlen des Enzyms Kynurerninase zur Folge hat. Hierdurch kann der Körper Tryptophan über den Stoffwechselweg des Kynurenin nicht mehr in Nicotinamid umbauen, woraus sich Mangelzustände mit Muskelschwäche, Bluthochdruck, psychomotorischer Entwicklungsstörung, Taubheit, Stereotypien und Enzephalopathien ergeben. Behandlungen mit Vitamin B6 und Pyridoxalphosphat sind beschrieben.[11][12][13][14][15]

Dysregulation des Kynureninstoffwechsels[Bearbeiten]

Störungen des Kynureninstoffwechsels beim Menschen mit erhöhten L-Kynurenin bzw. Metaboliten- Werten sind für Erkrankungen des Gehirns (bspw. Schizophrenie[16][17] und Ticstörungen[18]) sowie der Leber[19][20] beschrieben. Typischerweise kommt es dabei zu einer Anhäufung (Akkumulation) jenes Stoffwechselprodukts, das im vorangegangenen Stoffwechselschritt erzeugt wurde und dem defekten bzw. dysregulierten Enzym eigentlich als Substrat dienen sollte. Je nach betroffenem Enzym sammeln sich somit jeweils andere Stoffwechselprodukte an. Von besonderer Bedeutung ist eine Akkumulation von Xanthurensäure, Chinolinsäure, Kynurenin, Kynureninsäure und Anthranilsäure.[21][22][23][24]

Da die Leistungsfähigkeit einiger der Enzyme auf dem Stoffwechselweg von Tryptophan über Kynurenin hin zur Nicotinsäure von Vitamin B6 abhängig sind, kann auch ein Vitamin B6-Mangel in manchen Fällen zu einer Menge des ausgeschiedenen Kynurenins im Harn führen.[10]

Kynurenin/Tryptophan-Ratio[Bearbeiten]

Relative Erhöhungen des Kynurenins (Kynurenin/Tryptophan-Ratio) sind bei zahlreichen entzündlichen (z.B. Rheumatoide Arthritis), infektiösen (z.B. HIV/AIDS[25]), neuropsychiatrischen und malignen Erkrankungen bekannt und gelten als Indikator für eine Aktivierung bestimmter Aspekte des Immunsystems, vor allem des so genannten inerten Immunsystems.[26][27] Die Kynurenin/Tryptophan-Ratio hat sich in der medizinischen Forschung als Marker für die Aktivität der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) etabliert.[28] Auch die Menge von Neopterin im Körper korreliert stark mit dem Kynureninstoffwechsel.[29]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f Thieme Chemistry (Hrsg.): Römpp Online. Version 3.1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2007.
  2. a b c Datenblatt L-Kynurenine, crystalline bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 19. Februar 2013 (PDF).
  3. Beate Zsizsik: Oxidativer Metabolismus von Kynurensäure und ihren Analoga. (PDF) Dissertation an der Georg-August-Universität Göttingen, 2001.
  4. Wolfgang Schieder, Achim Trunk: Adolf Butenandt und die Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft: Wissenschaft, Industrie und Politik im Dritten Reich. Band 7 von Geschichte der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft im Nationalsozialismus, Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften, ISBN 978-3-89244-423-7, S. 178.
  5. Gál EM, Sherman AD: L-kynurenine: its synthesis and possible regulatory function in brain. In: Neurochem. Res.. 5, Nr. 3, März 1980, S. 223–239. PMID 6154900.
  6. Yambe H, Kitamura S, Kamio M, et al: L-Kynurenine, an amino acid identified as a sex pheromone in the urine of ovulated female masu salmon. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 103, Nr. 42, Oktober 2006, S. 15370–15374. doi:10.1073/pnas.0604340103. PMID 17030810. PMC: 1622830 (freier Volltext).
  7. US Patent 3766261
  8. a b Sas K, Robotka H, Toldi J, Vécsei L: Mitochondria, metabolic disturbances, oxidative stress and the kynurenine system, with focus on neurodegenerative disorders. In: J. Neurol. Sci.. 257, Nr. 1–2, Juni 2007, S. 221–239. doi:10.1016/j.jns.2007.01.033. PMID 17462670.
  9. Sas K, Robotka H, Rózsa E, et al: Kynurenine diminishes the ischemia-induced histological and electrophysiological deficits in the rat hippocampus. In: Neurobiol. Dis.. 32, Nr. 2, November 2008, S. 302–308. doi:10.1016/j.nbd.2008.07.013. PMID 18761090.
  10. a b Arnold Willmes: Taschenbuch chemische Substanzen: Elemente - Anorganika - Organika - Naturstoffe - Polymere. 3. Auflage, Harri Deutsch Verlag, 2007, ISBN 978-3-8171-1787-1, S. 648.
  11. Cheminal, R., Echenne, B., Bellet, H., Duran, M. Congenital non-progressive encephalopathy and deafness with intermittent episodes of coma and hyperkynureninuria. J. Inherit. Metab. Dis. 19: 25–30, 1996.
  12. Komrower, G. M., Westall, R. Hydroxykynureninuria. Am. J. Dis. Child. 113: 77–80, 1967.
  13. Komrower, G. M., Wilson, V., Clamp, J. R., Westall, R. G. Hydroxykynureninuria: a case of abnormal tryptophane metabolism probably due to a deficiency of kynureninase. Arch. Dis. Child. 39: 250–256, 1964.
  14. Salih, M. A. M., Bender, D. A., McCreanor, G. M. Lethal familial pellagra-like skin lesion associated with neurologic and developmental impairment and the development of cataracts. Pediatrics 76: 787–793, 1985.
  15. Tada, K., Yokoyama, Y., Nakagawa, H., Yoshida, T., Arakawa, T. Vitamin B6 dependent xanthurenic aciduria. Tohoku J. Exp. Med. 93: 115–124, 1967.
  16. Ikwunga Wonodi, MD; O. Colin Stine, PhD; Korrapati V. Sathyasaikumar etal.: Downregulated Kynurenine 3-Monooxygenase Gene Expression and Enzyme Activity in Schizophrenia and Genetic Association With Schizophrenia Endophenotypes. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):665–674.
  17. Maria Holtze, MSc, Peter Saetre, PhD, Göran Engberg, et al.: Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls. J Psychiatry Neurosci. Jan 2012; 37(1): 53–57.
  18. Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007 Jun;16 Suppl 1:71–77.
  19. Buness A, Roth A, Herrmann A, Schmitz O, Kamp H, et al. (2014) Identification of Metabolites, Clinical Chemistry Markers and Transcripts Associated with Hepatotoxicity. PLoS ONE 9(5): e97249. doi:10.1371/journal.pone.0097249
  20. Hirata Yukiko, Kawachi Takashi, Sugimura Takashi: Fatty liver induced by injection of L-tryptophan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. Volume 144, Issue 2, 2 October 1967, Pages 233–241.
  21. Ikwunga Wonodi, MD; O. Colin Stine, PhD; Korrapati V. Sathyasaikumar etal.: Downregulated Kynurenine 3-Monooxygenase Gene Expression and Enzyme Activity in Schizophrenia and Genetic Association With Schizophrenia Endophenotypes. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):665–674.
  22. Müller N, Myint AM, Schwarz MJ: (2010) Inflammatory Biomarkers and Depression. Neurotox Res. 19: 308–318.
  23. Michael Maes, Robert Verkerkc, Stephania Bonaccorso: Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. Life Sciences, Volume 71, Issue 16, 6. September 2002, Pages 1837–1848.
  24. Brian M.Campbell, Erik Charych,Anna W. Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science February 2014, Volume 8, Article 12.
  25. Mia Huengsberg, John B. Winer, Mark Gompels: Serum kynurenine-to-tryptophan ratio increases with progressive disease in HIV-infected patients. Clinical Chemistry April 1998 vol. 44 no. 4 858–862.
  26. K. Schroecksnadel, S. Kaser, G. Neurauter, et al.: Increased Degradation of Tryptophan in Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology 2003; 30:9.
  27. Yuzo Suzuki, Takafumi Suda, Kazuki Furuhashi, et al.: Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with disease progression in lung cancer. Lung Cancer Volume 67, Issue 3 , S. 361–365, March 2010
  28. Bernhard Widner, Ernst R. Werner, Harald Schennach, et al.: Simultaneous Measurement of Serum Tryptophan and Kynurenine by HPLC. Clinical Chemistry December 1997 vol. 43 no. 12, 2424–2426.
  29. Fuchs, Dietmar; Möller, Arnulf A.; Reibnegger, Gilbert; et. al.: Decreased Serum Tryptophan in Patients with HIV-1 Infection Correlates with Increased Serum Neopterin and with Neurologic/Psychiatric Symptoms. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: September 1990.

Weblinks[Bearbeiten]