Macitentan

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Strukturformel
Macitentan skeletal.svg
Allgemeines
Freiname Macitentan
Andere Namen
  • IUPAC: N‑[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-brom-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]‑N′‑propylsulfamid
  • Opsumit
Summenformel C19H20Br2N6O4S
CAS-Nummer 441798-33-0
PubChem 16004692
ATC-Code

C02KX04

Kurzbeschreibung

beige-weißes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkmechanismus

Dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist

Eigenschaften
Molare Masse 588,37 g·mol−1
Löslichkeit
  • praktisch unlöslich in Wasser[2]
  • gut löslich in DMSO[2]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Macitentan (Handelsname Opsumit; Hersteller Actelion Pharmaceuticals Ltd) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA). Er wird wie Bosentan, Ambrisentan und weitere ERAs in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt.[4]

Klinische Angaben[Bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten]

Macitentan ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer guten Gewebedurchdringung und der Eigenschaft, langanhaltend an Rezeptoren binden zu können. Macitentan wurde von der Schweizer Firma Actelion Pharmaceuticals zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) entwickelt. Weitere Indikationsgebiete sind zurzeit in der Erforschung. Pathophysiologisch liegen der PAH Veränderungen an den Lungengefäßen zugrunde. In diesem Prozess spielt Endothelin-1 (ET-1), das überwiegend von den Endothelzellen in das Gewebe sezerniert wird, eine Schlüsselrolle. Macitentan ist seit dem 20. Januar 2013 in Deutschland zugelassen. Von der US-amerikanischen Behörde FDA wurde die Zulassung des Wirkstoffs bereits im Oktober 2013 erteilt. In vorklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Macitentan die Bindung von ET-1 an die ET-Rezeptoren in verschiedenen Zellsystemen, Organen und Tiermodellen hemmt. Dabei konnte für Macitentan eine stärkere Wirksamkeit als für Bosentan und Ambrisentan, zwei bereits seit längerem zugelassene Endothelin-Rezeptor-Inhibitoren, demonstriert werden. Auf dieser Grundlage wurde Macitentan zur Behandlung der PAH in klinischen Studien weiter untersucht.[5]

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan bei PAH wurde in der SERAPHIN-Studie (SERAPHIN = Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to improve clinical outcome) untersucht.[6] SERAPHIN ist eine ereignisgesteuerte Langzeitstudie mit dem kombinierten Endpunkt Morbidität/Mortalität. Mit 742 Teilnehmern und einer Studiendauer von 3,5 Jahren ist SERAPHIN die bislang größte und längste abgeschlossene PAH-Studie, für die zudem erstmals ein prognostisch relevanter und robuster primärer Studienendpunkt definiert wurde: die Zeit bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts-/Mortalitäts-Ereignisses. Die Studienteilnehmer wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 3 mg Macitentan, 10 mg Macitentan oder Placebo. PAH-spezifische Begleitmedikationen waren erlaubt, und rund zwei Drittel der Patienten nahmen bei Studieneintritt bereits weitere PAH-spezifische Medikamente, vornehmlich Phosphodiesterase-5-Inhibitoren wie z. B. Sildenafil ein.

Als Ergebnis zeigte sich:

  • Macitentan in der von der EMA und FDA zugelassenen Dosierung von 10 mg verringert signifikant das Risiko für das Auftreten eines Morbiditäts-/Mortalitäts-Ereignisses um 45 %. Die Risikoreduktion konnte deutlich für Therapie-naive Patienten als auch für Patienten mit PAH-spezifischer Vortherapie gezeigt werden.
  • Macitentan hat einen signifikant positiven Effekt auf die Hospitalisierungsrate (sekundärer Endpunkt): Unter Macitentantherapie in einer Dosierung von 10 mg verringerte sich das Risiko für Hospitalisierung gegenüber Plazebo um ca. 50 Prozent (p < 0,001).
  • Macitentan wurde in der SERAPHIN-Studie gut vertragen, Nebenwirkungen wie Erhöhung der Leberwerte und erhöhte Ödemraten waren nicht häufiger als in der Placebogruppe. Im Vergleich zur Kontrollgruppe traten bei den mit Macitentan behandelten Patienten häufiger Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Anämie auf. Jeweils ein Patient aus jeder Gruppe, auch aus der Placebogruppe, brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab.

Art und Dauer der Anwendung[Bearbeiten]

Der Wirkstoff wird oral appliziert. In der Klinischen Studie der Phase III wurde mit Dosierungen von 3 mg bzw. 10 mg einmal täglich gearbeitet. Erhältlich ist es in der Dosierung von 10 mg pro Tablette, was gleichzeitig der Maximaldosierung entspricht.[7]

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten[Bearbeiten]

Da der Wirkstoff über die Leberenzyme des Typs CYP3A4 verstoffwechselt wird, sollten Medikamente die auf dieses Enzym induzierend oder inhibierend wirken, nicht gleichzeitig angewendet werden. Macitentan selbst hat jedoch keinerlei enzyminduzierenden oder –inhibierenden Effekte.[7]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten]

Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da er zu Schäden in der Entwicklung des Feten führen kann. Daher ist vor sowie einen Monat nach Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest vonnöten, danach dauerhafte Maßnahmen zur Kontrazeption.[7]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[Bearbeiten]

Macitentan hat keinen Einfluss auf die Gallensalz-Exportpumpe. Dadurch scheint Macitentan nicht zu einer Erhöhung der Leberwerte zu führen, wie sie bei anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten als unerwünschte Wirkung vorkommen kann. In vitro und in vivo hat Macitentan ein gutes Arzneimittelwechselwirkungs-Profil bewiesen. Bei den klinischen Studien zu Opsumit® waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Kopfschmerzen, Influenza und Harnwegsinfektionen. Die Anwendung anderer ERAs wurde außerdem mit einer Erhöhung der Aminotransaminasen, Hepatotoxizität und Leberversagen assoziiert. Daher sollten bei der Behandlung mit Opsumit® Leberenzymtests durchgeführt werden und bei Einsetzen von Leberversagen die Behandlung abgebrochen werden. Auch wurde bei wirkverwandten Substanzen eine Hemmung der Spermatogenese beobachtet. Die ebenfalls bei anderen Wirkstoffen dieser Arzneistoffgruppe auftretende Anämie und die Senkung des Hämatokrits wurden auch in den klinischen Studien von Opsumit® beobachtet. Sie traten jedoch früh auf und stabilisierten sich im Verlauf der Behandlung und selten war eine Transfusion notwendig. Daher wird Patienten mit einer schwerwiegenden Anämie von der Einnahme des Medikaments abgeraten.[7]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten]

Als dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist blockiert Macitentan sowohl ETA als auch ETB Rezeptoren. Natürlicher Hauptligand dieser Rezeptoren ist Endothelin-1, der als starker Vasokonstriktor fungiert. Durch Blockade dieser Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren wird der Ca2+-Einstrom in die glatten Muskelzellen und somit die Vasokonstriktion der Blutgefäße im Lungenkreislauf verhindert. Dies führt zu einer Erniedrigung des Gefäßwiderstands, was wiederum indirekt eine Abnahme des Blutdrucks zur Folge hat.[8]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)[Bearbeiten]

ACT-132577, der aktive Metabolit von Macitentan

Macitentan wird durch oxidative Depropylierung in seinen aktiven Metaboliten ACT-132577 überführt. Beide Stoffe werden in Form ihrer Hydrolyseprodukte zu 2/3 über den Urin und zu 1/3 über den Faeces ausgeschieden.[9] Macitentan kann trotz seiner Unlöslichkeit in Wasser gut im Blut transportiert werden, da es eine Plasmaeiweiß-Bindung von über 99 % aufweist.[8]Eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der PAH spielt der Botenstoff Endothelin, ein Protein, das im Endothel vorkommt. Endothelin ist einer der stärksten bekannten körpereigenen Vasokonstriktoren (100-mal höhere vasokonstriktorische Potenz als Noradrenalin, 10-mal höhere als Angiotensin II). Bei Patienten mit PAH finden sich erhöhte Plasma-Konzentrationen an Endothelin, die mit der Schwere der Erkrankung korrelieren. Eine erhöhte Konzentration ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die schädlichen Endothelin-Wirkungen werden dabei über zwei verschiedene Rezeptor-Subtypen (ETA und ETB) vermittelt, deren Expression und Verteilungs¬muster unter pathophysiologischen Bedingungen verändert sein können und zur kom¬pensatorischen Funktionsübernahme des jeweils anderen Rezeptorsubtyps führen kann („Rezeptor-Crosstalk“). Macitentan verdrängt als AntagonistdasEndothelin-1 und wirkt damit den schädigenden ET-1-Effekten - Vasokonstriktion, Inflammation und Remodelling der Lungen¬gefäße – entgegen. Langanhaltende Rezeptorbindung Die pharmakologische Aktivität und letztlich die klinische Wirksamkeit von Rezeptor-Antagonisten wie Macitentan können in vivo durch die Bindungskinetik beeinflusst werden. Die Assoziations- und Dissoziationsraten von Macitentanden ET-Rezeptor betreffend wurden in vitro untersucht und mit Bosentan und Ambrisentan verglichen. Im Ergebnis zeigte Macitentan eine verstärkte Affinität gegen über den ET-Rezeptoren im Vergleich zu den bereits zugelassenen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eine langanhaltende Rezeptor-Bindung und anhaltende pharmakologische Aktivität.

Verbesserte Gewebedurchdringung Macitentan zeigt optimierte physikalisch-chemische Eigenschaften. So weist das Macitentan-Molekül einen hohen nicht-ionisierten Anteil auf, der es ermöglicht, lipophile Zellmembranen besser und schneller zu durchdringen. Dadurch konnte die Gewebegängigkeitvon Macitentanerhöht werden, so dass seine Wirkung gezielt dort, wo sie benötigt wird – im Gewebe der Lungengefäße –, zum Einsatz kommen kann.[10][11][12][13][14]

Toxikologie[Bearbeiten]

Macitentan wurde oral in Mäusen beiden Geschlechts in 75 bis 140facher der beim Menschen angewandten Dosis und bei Ratten beiden Geschlechts bei 8,3 bis 42fachen Dosis auf Kanzerogenität getestet. Es ließ sich hierbei keine Krebserzeugende Wirkung feststellen. Auch im Bereich der Mutagenität fielen die Tests ähnlich aus. Hierbei wurde die Standard-Batterie an Tests durchgeführt. Dazu wurden in vitro- und in vivo-Tests, bakterielle Rückmutationstests, ein Test auf Gen-Mutationen in Maus-Lymphom-Zellen, ein Chromosomenaberration Test in menschlichen Lymphozyten und ein In-vivo-Mikrokerntest an Ratten durchgeführt. Behandlungen von jugendlichen Ratten in den postnatalen Tagen 4 bis 114 führten zu verringerter Körpergewichtszunahme und an den Hoden zur Tubulusatrophie bei Expositionen, die dem 7-fachen der menschlichen Exposition entsprechen. In Studien zur chronischen Toxizität bei Expositionen von mehr als des 7- und 23-fachen der menschlichen Dosis bei Ratten und Hunden wurden reversible Tubulus-Dilatation im Bereich der Hoden beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung wurde des Weiteren Tubulusatrophie bei Ratten gesehen, die über diese Zeit dem 4-fachen der humanen Dosis ausgesetzt waren. Macitentan hatte keinen Einfluss auf männliche oder weibliche Fertilität im Bereich vom 19 - bis 44-fachen der Exposition beim Menschen. Auch hatte es keinen Einfluss auf die Spermienzahl, Motilität und Morphologie bei männlichen Ratten. In Mäuse wurden keine Veränderungen der Hoden nach der 2-jährigen Behandlung festgestellt. Auch hier war die Fertilität nicht betroffen. Bei Hunden wurde bei Behandlung mit Macitentan ein verringerter Blutdruck festgestellt. Dabei wurden die Tiere mit etwa der gleichen Dosis wie Menschen behandelt. Beim 17-fachen der Humanexposition trat eine Verdickung der Intima der Koronararterien nach 4-39 Wochen der Behandlung auf. Aufgrund der Spezies-spezifischen Empfindlichkeit und dem Dosisunterschied zur Anwendung am Menschen wird diese Feststellung aber für den Menschen als nicht relevant angesehen.[8]

In Langzeitstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, die mit der 12 - bis 116-fachen Dosis behandelt wurden gab es keine Erkenntnisse, die bei Dauertherapie auf Schädigung der Leber hinweisen. In der Literatur finden sich keine Daten zur Dosis bei der Macitentan bei den Versuchstieren zum Tod geführt hat.[8]

Chemie[Bearbeiten]

Räumliche Struktur von Macitentan

Synthese[Bearbeiten]

Die Synthese beginnt mit der Reaktion von Chlorsulfonylisocyanat (1) (gelöst in Dichlormethan, bei 0°C) mit einem Äquivalent tert-Butanol. Dabei entsteht ein durch BOC geschütztes Aminosulfonylchlorid (2). Mit einem Äquivalent n-Propylamin (gelöst in 3 Äqu. Triethylamin, Dichlormethan, bei 0°C, RT 16 h) entsteht unter Salzsäureabspaltung ein BOC-geschütztes Sulfamid (3). Wird dieses in 5 M HCl und Dioxan gelöst (4-8 h), so wird die BOC-Schutzgruppe abgespalten. Das gebildete Sulfamid (4) wird durch tert-Kalium-Butanolat (gelöst in MeOH, 3h) in das Kalium-Salz (5) umgewandelt. Tert-Kalium-Butanolat fungiert hier als sehr starke Base zur Deprotonierung. Dieses Kalium-Sulfamid-Salz reagiert mit dem nucleophilen Substituenten am Heteroaromat des Dichlorpyrimidinderivat (6) (gelöst in Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur, RT 42-72 h) unter KCl-Abspaltung zu einem Monochlorpyrimidin Zwischenprodukt (7). Durch Versetzen mit Ethylenglycol (gelöst in Dimethylether, Kalium-tert-Butanolat,) wird die Ethylenglycol-Seitenkette generiert (8). Mit 2-Chlor-5-brom-pyrimidin (gelöst in Tetrahydrofuran, NaH, bei 60-75 °C) entsteht unter HCl-Abspaltung in einer SN1-Reaktion Macitentan (9).[2]

Synthese von Macitentan

Saure / basische Gruppen[Bearbeiten]

Macitentan besitzt ein basisches Zentrum, was auch zur Reaktivitätsanalytik heran gezogen werden kann. Dieses befindet sich am von der Sulfon-Gruppe abgewandten Stickstoffatom des Pyrimidin-Rings. Dieser Stickstoff kann leicht protoniert werden und erhält somit eine positive Ladung.

pKa-Werte von Macitentan (kalkuliert mit MarvinSketch)

Reaktivitätsanalytik[Bearbeiten]

Zur qualitativen Analyse wäre beispielsweise eine Beilsteinprobe auf organische Halogenverbindungen möglich, in der die beiden Bromatome an den peripheren Ringen nachgewiesen werden. Alternativ könnten die Halogene auch nach vorangegangenem Lassaigne-Aufschluss elementaranalytisch als Silberbromid ausgefällt und beispielsweise gravimetrisch bestimmt werden. Zur Quantitativen Analyse eignet sich aufgrund der sauren Sulfonamidgruppe (pKa: 7,76 (MarvinSketch) bzw. 5 (Scifinder)) eine acidimetrische Tirtration, die beispielsweise mit NaOH durchgeführt werden könnte.

NMR- Spektroskopie[Bearbeiten]

1H-NMR[Bearbeiten]

Lösungsmittel: CDCl3

δ 8,51 (s, 2H, CH)11, 8,49 (s, 1 H, CH)10, 7,58-7,63 (m, 2H, CH)9, 7,16-7,21 (m, 2H, CH)8, 6,88 (s, 1H, NH)7, 5,61 (t, J = 6,2 Hz, 1H,NH)6, 4,72 - 4,76 (m, 2H,CH2)5, 4,62-4,66 (m, 2H,CH2)4, 2,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH2)3, 1,61 (h, J = 7,3 Hz, 2H, CH2)2, 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3)1.[2]

Zuordnung der im Text erwähnten Signale des H-NMR-Spektrums des Arzneistoffs Macitentan

13C-NMR[Bearbeiten]

Lösungsmittel: CDCl3

δ 11,6, 22,7, 46,1, 65,3, 65,9, 104,8, 112,4, 123,7, 128,0, 131,7, 133,0, 155,7, 156,4, 159,7, 163,5, 166,3.[2]

Handelsnamen[Bearbeiten]

  • Opsumit

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Lancrix Chemicals: Macitentan | CAS 441798-33-0 | Lancrix Chemicals, abgerufen am Sonntag, 2. März 2014
  2. a b c d e Martin H. Bolli, Christoph Boss, Christoph Binkert, Stephan Buchmann, Daniel Bur, Patrick Hess, Marc Iglarz, Solange Meyer, Josiane Rein, Markus Rey, Alexander Treiber, Martine Clozel, Walter Fischli, Thomas Weller: The Discovery of -[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]- ′-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist . In: Journal of Medicinal Chemistry. 55, 2012, S. 7849–7861, doi:10.1021/jm3009103.
  3. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  4. Patentanmeldung WO2002053557: Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists. Angemeldet am 18. Dezember 2000, veröffentlicht am 11. Juli 2002, Anmelder: Actelion, Erfinder: Martin Bolli, Christoph Boss, Martine Clozel, Walter Fischli et al..
  5. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61.
  6. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension.N Engl J Med 2013;369:809-18.
  7. a b c d Actelion-Website:macitentan, abgerufen am Donnerstag, 9. Januar 2014.
  8. a b c d U.S. National Library of Medicine (NLM):OPSUMIT (macitentan) tablet, section-12.2, abgerufen am Donnerstag, 9. Januar 2014.
  9. Verteilung im Körper laut informahealthcare.com: Shirin Bruderer, Gerard Hopfgartner, Michael Seiberling, Janine Wank, Patricia N. Sidharta, Alexander Treiber, Jasper Dingemanse: Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. In: Xenobiotica. 42, 2012, S. 901–910, doi:10.3109/00498254.2012.664665, abgerufen am Donnerstag, 9. Januar 2014.
  10. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662.
  11. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist.J PharmacolExpTher. 2008;327(3):736-45.
  12. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J ClinPharmacol. 2011;67(10):977-84.
  13. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans.Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10.
  14. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.
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