Metabolic Control Analysis

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Metabolic Control Analysis (MCA) ist eine Berechnungsmethode, mit der die Konzentrationen und Flüsse der verschiedenen Zwischenprodukte analysiert werden können, die in einem Netzwerk von Stoffwechselprozessen von der Aufnahme bis zum Ausscheiden des Endprodukts entstehen. Speziell wird der Effekt ("Kontrolle") von Änderungen in der Aktivität von Enzymen auf die Konzentrationen und Flüsse quantifiziert.

Entstehungsgeschichte[Bearbeiten]

Eine der ersten Veröffentlichungen von Reinhart Heinrich und Tom Rapoport zur metabolischen Kontrolltheorie (Eur J Biochem, 1974)

Über lange Zeit herrschte in der Biochemie die allgemeine Überzeugung, dass in jedem metabolischen Weg ein einziges Enzym, nämlich das langsamste, den Fluss kontrollieren würde. Dieses Enzym wurde Schrittmacher-Enzym oder geschwindigkeitsbestimmender Schritt genannt. Mit „den Fluss kontrollieren“ ist gemeint, dass eine Aktivierung oder Inhibierung dieses Enzyms den Fluss erhöht bzw. erniedrigt. Um diese Auffassung zu prüfen, braucht man quantitative Methoden. In der Biochemie wird über Kontrolle und Regulation häufig in qualitativer Weise gesprochen. Z.B.: „Wenn dieses Hormon einwirkt, wird diese Reaktion aktiviert, das führt zu einer Erhöhung der Konzentration dieses Stoffes, der wiederum diese oder jene Reaktion hemmt, usw.“ Metabolische Systeme sind aber i.a. so komplex, dass man mit rein qualitativen Argumenten ihr Verhalten nur schwer beschreiben kann.

Die Grundlagen der Metabolic Control Analysis wurden Anfang der 1970er Jahre unabhängig voneinander von Reinhart Heinrich und Tom Rapoport an der Humboldt-Universität zu Berlin sowie Henrik Kacser und Jim Burns an der University of Edinburgh ausgearbeitet und veröffentlicht. Seitdem wurde sie in vielfältiger Weise weiterentwickelt.

Grundlegende Definitionen[Bearbeiten]

In der Metabolischen Kontrollanalyse werden Größen definiert, mit denen die Kontrolleigenschaften von Enzymen quantifiziert werden können. Dies sind insbesondere die Kontrollkoeffizienten und die Elastizitäten. Die Analyse beschränkt sich i.a. auf Fließgleichgewichte (stationäre Zustände), d.h. es wird der Übergang von einem stationären Zustand zu einem anderen nach Aktivierung oder Inhibierung eines oder mehrerer Enzyme betrachtet.

Kontrollkoeffizienten

Kacser & Burns [1] definieren den Kontrollkoeffizienten für den Fluss folgendermaßen:

 C^{J_j}_{E_k} = \left(\frac{E_k}{J_j}\frac{\triangle J_j}{\triangle E_k}\right)_{\triangle E_k \rightarrow 0} = \frac{E_k}{J_j}\frac{\partial J_j}{\partial E_k}

Die (totale) Konzentration eines Enzyms wird geändert und die relative Auswirkung auf einen Fluss zu dieser relativen Änderung in Beziehung gesetzt. Man benutzt einen Index j, weil es mehrere Flüsse geben kann (z.B. in verzweigten Systemen). Die Konzentrationen der internen Metabolite pendeln sich nach der Änderung der Enzymkonzentration neu ein, was i.a. der Erhöhung des Flusses teilweise entgegenwirkt. Z.B. bedeutet ein Kontrollkoeffizient von 0,2, dass eine Erhöhung der Konzentration des Enzyms k um z.B. 10 % eine Erhöhung des Flusses um 2 % bewirkt. Dies gilt aber nur näherungsweise, weil der Kontrollkoeffizient für infinitesimal kleine Änderungen definiert ist.

Nun können bei einem Enzym nicht nur die totale Enzymkonzentration, sondern auch andere kinetische Parameter geändert werden. Deshalb haben Reinhart Heinrich & Tom Rapoport [2] eine allgemeinere Definition vorgeschlagen:

 C^{J}_{jk} = \left(\frac{v_k}{J_j}\frac{\triangle J_j}{\triangle v_k}\right)_{\triangle v_k \rightarrow 0} = \frac{v_k}{J_j}\frac{\partial J_j}{\partial v_k}

Man betrachtet die Änderung der Reaktionsgeschwindigkeit von Reaktion k, wenn das entsprechende Enzym „isoliert“ operieren würde. Diese Änderung kann z.B. durch einen Aktivator, eine genetische Veränderung oder auch durch Änderung der totalen Konzentration dieses Enzyms, erfolgen. Man bestimmt zum einen die Auswirkung auf den Fluss im Gesamtsystem und zum anderen die Auswirkung auf die Geschwindigkeit des einzelnen Enzyms. Im letzteren Falle werden alle Substrate und Produkte dieses Enzyms als externe Metabolite betrachtet, also in ihrer Konzentration konstantgehalten.

Referenzen[Bearbeiten]

  • Fell D., Understanding the Control of Metabolism, Portland Press, 1997.
  • Heinrich R. and Schuster S., The Regulation of Cellular Systems, Chapman and Hall, 1996.
  1. H. Kacser, J.A. Burns, The control of flux, Symp. Soc. Exp. Biol. 27 (1973) 65-104
  2. R. Heinrich, T.A. Rapoport: A linear steady-state treatment of enzymatic chains. General properties, control and effector Strength. Eur. J. Biochem. 42 (1974) 89–95´