Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase

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Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase 1 (α-Untereinheit)
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 725 AA
Kofaktor Biotin
Bezeichner
Gen-Namen MCCC1  (MCCA)
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 6.4.1.4Ligase
Reaktionsart Carboxylierung
Substrat 3-Methylcrotonoyl-CoA + HCO3 + ATP
Produkte 3-Methylglutaconyl-CoA + ADP + Pi
Vorkommen
Homologie-Familie MCCC1
Übergeordnetes Taxon Lebewesen
Methylcrotonoyl-CoA Carboxylase 2 (β-Untereinheit)
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 563 AA
Bezeichner
Gen-Namen MCCC2  (MCCB)
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 6.4.1.4Ligase
Reaktionsart Carboxylierung
Substrat 3-Methylcrotonoyl-CoA + HCO3 + ATP
Produkte 3-Methylglutaconyl-CoA + ADP + Pi
Vorkommen
Homologie-Familie AccD/PCCB
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

Die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase ist ein Enzym, das zur Klasse der Ligasen zählt und in den Mitochondrien von Tieren und Pflanzen sowie in Bakterien vorkommt. Andere Namen sind Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase oder abgekürzt MCCase oder MCC. CoA steht für Coenzym A.

Die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase macht die Aminosäure Leucin für die Energieversorgung des Organismus nutzbar. Leucin ist ein wichtiger Nährstoff für den Muskel, insbesondere bei starker Beanspruchung oder in Fastenperioden. Zur Funktion benötigt das Enzym das Vitamin Biotin. Ein Defekt in einer der beiden Untereinheiten führt zu einer seltenen Stoffwechselstörung.[1][2]

Struktur[Bearbeiten]

Die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase bildet ein Heteromer, besteht also aus zwei verschiedenen Untereinheiten. Die größere α-Untereinheit enthält die prosthetische Gruppe Biotin und beherbergt die Andockstelle für Adenosintriphosphat (ATP) sowie die Domäne, an der Biotin carboxyliert wird. Die kleinere β-Untereinheit enthält die Domäne, an der die Carboxygruppe vom Biotin auf das Substrat übertragen wird.[3][4]

Funktion[Bearbeiten]

Die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase katalysiert den vierten Reaktionsschritt beim Abbau der Aminosäure Leucin zu den vielseitig verwertbaren Stoffwechselzwischenprodukten Acetyl-CoA und Acetacetat. Dabei wird an 3-Methylcrotonoyl-CoA unter Verbrauch eines Moleküls ATP eine Carboxygruppe gebunden und es entsteht 3-Methylglutaconyl-CoA. Dabei wird die Carboxygruppe von Biotin übertragen, das mit dem Rest des Proteins über die Aminosäure Lysin kovalent verknüpft ist. Wie an einem langen Arm kann das Biotin zwischen den beiden aktiven Zentren des Enzyms hin- und herpendeln. Am aktiven Zentrum der α-Untereinheit wird Biotin unter ATP-Verbrauch carboxyliert, am zweiten aktiven Zentrum, das sich in der β-Untereinheit befindet, wird die Carboxygruppe auf das Substrat übertragen. Dieser Mechanismus findet sich auch bei den anderen biotinabhängigen Carboxylasen, wie der Pyruvat-Carboxylase, der Propionyl-CoA-Carboxylase und der Acetyl-CoA-Carboxylase.[1]

Regulation[Bearbeiten]

Das Wissen über die Steuerung der Methylcrotonoyl-CoA-Carboxlase durch den Organismus ist noch sehr bruchstückhaft, es gilt jedoch als sicher, dass es gewisse Abhängigkeiten und Regulationsmechanismen gibt. Die folgenden Beispiele sollen einen kleinen Überblick vermitteln.

Genexpression[Bearbeiten]

Enzymaktivität der Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase gemessen.[5]

  • Bei gesunden Versuchspersonen erhöht sich bei Biotinüberschuss die Transkription des Gens für die α-Untereinheit um ein Vielfaches.[6] Unter leichtem Biotinmangel nimmt sie leicht ab, obwohl stärkerer Biotinmangel in vitro nicht zu einer Abnahme der Transkription führt.[7] Die Autoren beider Artikel resümieren, dass die Ergebnisse, im Vergleich mit thematisch ähnlichen Arbeiten der eigenen Arbeitsgruppen und anderer Gruppen, stark von den Versuchsbedingungen abhängen. Das Vorhandensein gegenläufiger Regulationsmechanismen wird diskutiert.
  • Arabidopsis-Pflanzen (Acker-Schmalwand) reagieren auf einen Hungerzustand, hervorgerufen durch Entzug der Beleuchtung oder des CO2, mit verstärkter Expression der Gene der beiden Untereinheiten der Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase.[8] Ein Biotinmangel unterdrückt die Erhöhung der Gentranskription im Hungerzustand.[9]

Biotinylierung des Enzyms[Bearbeiten]

Tomatenpflanzen steuern gewebeabhängig die Aktivität der Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase über die Biotinylierung des Enzyms. (Wenn kein Biotin an die α-Untereinheit gebunden ist, bleibt das Enzym inaktiv.) In Wurzeln und Blättern fanden sich ungefähr gleiche Mengen der α-Untereinheit, jedoch entsprach die Enzymaktivität in den Blättern nur 10 % der Aktivität in den Wurzeln. Obwohl in den Blättern freies Biotin reichlich vorhanden ist, konnte man zeigen, dass dieser Unterschied auf einer geringeren Biotinylierung der α-Untereinheit des Enzyms im Blattgewebe beruht.[10]

Genetik[Bearbeiten]

Das Gen für die α-Untereinheit codiert beim Menschen auf Chromosom 3 im Bereich q27.1, während das Gen für die β-Untereinheit auf Chromosom 5 im Bereich q12-q13 zu finden ist.[11][12]

Ein Defekt in einer der beiden Untereinheiten führt zu einer seltenen Stoffwechselstörung, die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylasemangel genannt wird.[13][14] Normalerweise erfolgt die Vererbung autosomal rezessiv, es sind aber auch Fälle mit dominantem Defekt bekannt.[15] Weitgehend ungeklärt ist der Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp, also warum zwei Menschen mit gleichem Gendefekt unterschiedlich schwer erkranken.[16]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer: Biochemie. 6. Auflage 2007; Spektrum Akademischer Verlag, Elsevier GmbH, München; S. 745f
  2. Enzymdatenbank BRENDA, Eintrag EC 6.4.1.4
  3. Proteindatenbank UniProt Q96RQ3
  4. Proteindatenbank UniProt Q9HCC0
  5. J. S. Stanley, D. M. Mock, J. B. Griffin, J. Zempleni: Biotin uptake into human peripheral blood mononuclear cells increases early in the cell cycle, increasing carboxylase activities. In: J. Nutr. 132(7); July 2002, S. 1854-9 PMID 12097659 (Volltext)
  6. S. Wiedmann, J. D. Eudy, J. Zempleni: Biotin supplementation increases expression of genes encoding interferon-gamma, interleukin-1beta, and 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase, and decreases expression of the gene encoding interleukin-4 in human peripheral blood mononuclear cells. In: J. Nutr. 133(3); March 2003: S. 716-9 PMID 12612142 (Volltext)
  7. T. I. Vlasova, S. L. Stratton, A. M. Wells, N. I. Mock, D. M. Mock: Biotin deficiency reduces expression of SLC19A3, a potential biotin transporter, in leukocytes from human blood. In: J. Nutr. 135(1); Jan 2005: S. 42-7 PMID 15623830 (Volltext)
  8. P. Che, E. S. Wurtele, B. J. Nikolau: Metabolic and environmental regulation of 3-methylcrotonyl-coenzyme A carboxylase expression in Arabidopsis. In: Plant Physiol. 129(2); June 2002: S. 625–637 PMID 12068107 (Volltext)
  9. P. Che, L. M. Weaver, E. S. Wurtele, B. J. Nikolau: The role of biotin in regulating 3-methylcrotonyl-coenzyme a carboxylase expression in Arabidopsis. In: Plant Physiol. 131(3); Mar 2003: S. 1479-86 PMID 12644697 (Volltext)
  10. X. Wang, E. S. Wurtele, B. J. Nikolau: Regulation of [beta]-Methylcrotonyl-Coenzyme A Carboxylase Activity by Biotinylation of the Apoenzyme. In: Plant Physiol. 108(3); July 1995: S. 1133-1139 PMID 12228532 (Volltext)
  11. Gendatenbank HUGO, Eintrag MCCC1
  12. Gendatenbank HUGO, Eintrag MCCC2
  13. MCCC1. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.).
  14. MCCC2. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.).
  15. M. R. Baumgartner: Molecular mechanism of dominant expression in 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. In: J. Inherit. Metab. Dis. 28(3); May 2005: S. 301-9 PMID 15868465
  16. M. F. Dantas, T. Suormala, A. Randolph, D. Coelho, B. Fowler, D. Valle, M. R. Baumgartner: 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: mutation analysis in 28 probands, 9 symptomatic and 19 detected by newborn screening. In: Hum. Mutat. 26(2); Aug 2005, Epub. July 2005: S. 164. PMID 16010683

Weblinks[Bearbeiten]