Monoklonaler Antikörper

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Monoklonale Antikörper sind Antikörper, also immunologisch aktive Proteine, die von einer Zelllinie (Zellklon) produziert werden, die auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgehen, und die sich gegen ein einzelnes Epitop richten. Eine physiologisch (natürlich) vorkommende Immunantwort gegen ein in den Körper eingedrungenes Antigen ist dagegen stets polyklonal und richtet sich z. B. gegen viele verschiedene Epitope auf einem Bakterium.

In der Diagnostik und Forschung spielen monoklonale Antikörper eine große Rolle, da sie mit hoher Spezifität eine Anzahl von Molekülen binden können. Die Bindung der Antikörper lässt sich dann mit unterschiedlichen Techniken nachweisen. Diese Antigen-Antikörper-Reaktion bildet die Grundlage für zahlreiche diagnostische Verfahren (z. B. Immunphänotypisierung, FACS, Immunhistologie, ELISA, ELISPOT, Radioimmunassay und Western Blot).

Viele der von monoklonalen Antikörpern erkannten Zelloberflächenantigene menschlicher Zellen werden in der CD-Nomenklatur klassifiziert.

Herstellung monoklonaler Antikörper[Bearbeiten]

Herstellung monoklonaler Antikörper durch Hybridom-Technik

Das Prinzip der Herstellung monoklonaler Antikörper wurde 1975 von César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne publiziert,[1] die dafür im Jahr 1984 den Nobelpreis für Medizin erhielten.[2] Die Technik beruht auf der Verschmelzung von Antikörper-produzierenden B-Zellen mit Zellen einer Myelom-Zelllinie, wodurch hybride Zellen entstehen, die unbegrenzt Antikörper einer bestimmten Spezifität produzieren (Hybridom-Technik).

Bei der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen wird zunächst eine Maus mit diesem Antigen infiziert (1, siehe Abbildung). Aufgrund der Immunantwort kommt es zur Bildung von B-Lymphozyten, die Antikörper bilden, welche mit dem Antigen reagieren und die sich in der Milz anreichern. Aus der entnommenen Milz (2) werden die B-Lymphozyten isoliert und mit Zellen (Plasmazellen) einer aus einem Myelom (Plasmozytom) gewonnenen Zelllinie (3) fusioniert (4), es entstehen sogenannte Hybridomzelllinien (5). Diese Hybridomzellen vereinigen Eigenschaften ihrer Ursprungszellen: vom B-Lymphozyt die Eigenschaft einen bestimmten Antikörper zu produzieren, von der Myelomzelle die Fähigkeit zu unbegrenztem Wachstum im Reagenzglas. Für die Gewinnung des monoklonalen Antikörpers wird die Hybridomzelllinie ausgewählt, die am besten das gewünschte Epitop auf dem Antigen bindet (6). Die unsterbliche Zelllinie wird aufbewahrt und der Zellüberstand wird regelmäßig bei Bedarf geerntet. Die Produktion der monoklonalen Antikörper kann in vitro (7a), oder in vivo (7b) erfolgen. Die Antikörper (8) heißen monoklonal, weil sie aus einer einzigen Ursprungs-B-Zelle stammen und daher alle identisch sind.

Die Hybridzellen werden durch ein sogenanntes HAT-Medium selektiert. In diesem Nährmedium sind Hypoxanthin (ein natürlich vorkommendes Purinderivat), Thymidin und Aminopterin (Zellgift, das die Biosynthese von Purin- und Pyrimidinbasen hemmt) enthalten. Die B-Lymphocyten und damit auch die Hybridzellen können Hypoxanthin und Thymidin verstoffwechseln und so die Blockade, die durch das Aminopterin verursacht wird, umgehen. Die verwendeten Myelomzellen sind bezüglich des alternativen Stoffwechselweges Mangelmutanten und sterben im HAT-Medium ab.
Die nicht fusionierten B-Lymphozyten haben nur eine begrenzte Lebenszeit, sodass sich nach einigen Passagen nur noch die Hybridzellen in der Kultur finden lassen.

Ein großer Fortschritt insbesondere zur Klonierung humaner Antikörper bildet die Technik des Phagen-Display.

Therapeutische monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Die Versuche, monoklonale Antikörper in der Therapie einzusetzen, waren zunächst nicht sehr erfolgreich. Die verwendeten Antikörper der Maus (murine Antikörper, Endung: -omab) wirken im menschlichen Organismus selbst als Antigen und können eine gegen sie gerichtete Immunantwort auslösen. Auch die für ihre erwünschte Wirkung wichtige Interaktion mit Zellen des Immunsystems des Empfängers war aufgrund der unterschiedlichen Spezies nicht optimal.

Wesentliche Fortschritte wurden erst gemacht, nachdem es in den letzten Jahren gelungen ist, modifizierte, den menschlichen Antikörpern besser angepasste monoklonale Antikörper zu entwickeln.

Daneben werden auch Antikörperkonjugate, wie beispielsweise Immunzytokine, für therapeutische und diagnostische Anwendungen, speziell in der Krebsimmuntherapie, eingesetzt.

Modifizierte Antikörper für die therapeutische Anwendung

Terminologie der monoklonalen Antikörper[Bearbeiten]

Die Freihandelsnamen aller therapeutischer monoklonaler Antikörper tragen das Suffix „…mab“, was für „monoclonal antibody“ steht. Nach Ähnlichkeit zu den menschlichen Antikörpern unterscheidet man (in aufsteigender Reihenfolge):

  • murine Antikörper (von der Maus): Endung -omab
  • Antikörper vom Primaten: Endung -imab
  • chimäre Antikörper: Endung -ximab (Nur der variable Teil des AK ist Mausprotein)
  • humanisierte Antikörper: Endung -zumab (Nur die Antigenbindungstellen sind Mausprotein)
  • humane Antikörper: Endung -umab

Listen entwickelter Antikörper[Bearbeiten]

Zugelassene oder in klinischer Erprobung (Phase III) befindliche therapeutische monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Hämatologie, Onkologie
Alemtuzumab5 MabCampath® humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2
Apolizumab1,2 Remitogen® humanisiert HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome
Bevacizumab Avastin® humanisiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2
Catumaxomab Removab® murin (Ratte/Maus), trifunktional EpCAM-Antigen auf Tumorzellen, CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten maligner Aszites aufgrund von EpCAM-positiven Karzinomen
Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren
Daratumumab1,2 N.N. (Genmab / Janssen Biotech) human CD38 Multiples Myelom
Eculizumab Soliris® humanisiert C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Elotuzumab1,2 N.N. (BMS) humanisiert Signaling Lymphocyte Activation Molecule (SLAMF7; CS1) Multiples Myelom
Epratuzumab1,2 LymphoCide® humanisiert CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie
Gemtuzumab-Ozogamicin1 Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin- beladen CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie
Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin® murin, 90Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Ipilimumab Yervoy® human CTLA-4 Malignes Melanom
Mepolizumab1,2 Bosatria® humanisiert Interleukin-5 Asthma, COPD, Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom
Necitumumab1,2 N.N. (Lilly) human IgG1 Bronchialkarzinom, Magenkarzinom
Obinutuzumab Gazyva® humanisiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, NHL
Ofatumumab Arzerra® human CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie
Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA-125 Ovarialkarzinom
Panitumumab Vectibix® human EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom
Pembrolizumab (MK-3475)1,2 N.N. (Merck, d.h. MSD) humanisiert PD-1 Kopf- und Halstumoren
Pertuzumab Perjeta® humanisiert HER2/neu, HER2/neu-Rezeptor; Pertuzumab inhibiert die Dimerisierung der Zielstruktur sowie deren Heterodimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren (z.B Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)), wodurch das Tumorwachstum verlangsamt werden soll Klinische Studien u. a. beim Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom
Ramucirumab Cyramza® human VEGF Rezeptor 2 Bronchialkarzinom1,2, Magenkarzinom1,2
Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome
Siltuximab1,2 N.N. (Janssen) chimär bindet humanes IL-6 Morbus Castleman (MCD), Multiples Myelom
Tositumomab1 Bexxar® murin, 131I-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)
Trastuzumab Herceptin® humanisiert HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs, Magenkarzinom
Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 human CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome
Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn
Alemtuzumab5 Lemtrada® humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Multiple Sklerose
Basiliximab Simulect® chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Belimumab Benlysta® human BLys (B-Lymphozyten-Stimulator, ein Zytokin der TNF-Superfamilie) Lupus erythematodes
Brodalumab1,2
(AMG 827)
N.N. (Amgen) human Interleukin-17-Rezeptor Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Asthma
Certolizumab Cimzia® humanisiert TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn
Clazakizumab1,2 N.N. (BMS) humanisiert Interleukin-6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis
Daclizumab Zenapax® humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation
Epratuzumab1,2 LymphoCide® humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,
Guselkumab1,2 N.N. (Janssen) human Anti-Interleukin-23 Psoriasis, Rheumatoide Arthritis
Golimumab Simponi® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew
Infliximab Remicade® chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
Mavrilimumab (CAM-3001)1,2 N.N. (AstraZeneca) human Rheumatoide Arthritis
Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3® murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen
Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d4-Integrin) Multiple Sklerose
Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis
Secukinumab1,2
(AIN457)
N.N. (Novartis) human Interleukin-17A-Rezeptor Psoriasis
Sifalimumab (MEDI-545)1,2 N.N. (AstraZeneca) human Lupus erythematodes
Tocilizumab RoActemra® humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis
Ustekinumab Stelara® human Interleukin 12/23 Plaque-Psoriasis
Vedolizumab1,2 Entyvio® humanisiert IgG1 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Hypercholesterinämie
Alirocumab1,2
N.N. (Sanofi) human PCSK9 (darüber indirekt: LDL Rezeptor) Hypercholesterinämie (Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einschl. Schlaganfall)
Evolocumab1,2
(AMG-145)
N.N. (Amgen) human PCSK9 (darüber indirekt: LDL Rezeptor) Hypercholesterinämie (Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einschl. Schlaganfall)
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Abciximab ReoPro® chimär, Fab-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA|-
Infektionskrankheiten
Motavizumab4[3], en.wikipedia.org Numax® chimär Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV (respiratory syncytial virus)-Pneumonie bei Frühgeborenen, ELBW (Extrem Low Birth Weight Preterm) und VLBW (Very Low Birth Weight Preterm)
Palivizumab Synagis® humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen
Augenheilkunde
Ranibizumab Lucentis® humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration
Dermatologie
Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Dupilumab1,2 N.N. (Sanofi) human Interleukin 4/13 Atopisches Ekzem
Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis
Infliximab Remicade® chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis
Ustekinumab Stelara® human Interleukin 12/23 Plaque-Psoriasis
Allergische Erkrankungen
Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale
Tralokinumab1,2 N.N. (AstraZeneca / Medimmune) humanisiert IL-13 Schweres Asthma bronchiale
Zahnheilkunde
(plantibody)1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“) spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries) als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[4]
Osteologie
Denosumab Prolia®
XGEVA®
human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL) Osteoporose; Knochenmetastasen
AMG 785 /
CDP78511,2
N.N. (Amgen) human Sclerostin postmenopausale Osteoporose

1in Deutschland bisher nicht zugelassen (evt. nicht mehr aktuell!)
2in klinischer Prüfung
3Trotz möglicher seltener schwerer Nebenwirkungen von der FDA unter strengen Voraussetzungen wieder in den USA zugelassen, europäische Zulassung seit 6/2006
4Entwicklung eingestellt.
5Durch den Hersteller - als MabCampath® - vom Markt genommen, um die Substanz - unter einem neuen Handelsnamen und einer anderen Indikation (MS) wieder auf den Markt zu bringen.[5] Kritisiert von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).[6]

Zur in-vivo-Diagnostik zugelassene monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Sulesomab LeukoScan® murin, 99mTc-markiert IMMU-MN3 Fab'-SH Fragment gegen Granulozyten Osteomyelitis
Arcitumomab CEA-Scan® murin, 99mTc-markiert IMMU-4 F(ab')2 gegen CEA kolorektales Karzinom

Zurückgezogene oder aufgegebene diagnostische monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Name Präparat Typ Zielstruktur Geplante Anwendungsgebiete Komplikationen und Kommentar
Igovomab Indimacis 125 murin, 111In markiert CA 125-Antigen ovarielle seröse Adenokarzinome 1999 auf Antrag der Herstellerfirma vom europäischen Markt genommen.[7] Begründung?

In präklinischer Prüfung oder Phase I/II-Studien befindliche therapeutische monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet
Atrosab humanisiert CD120a (TNFR1) Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis
Brentuximab chimär CD30 Lymphome
Cantuzumab humanisiert, Mersantin-konjugiert CanAg (MUC1), Antikörper konjugiert mit Mersantin (Toxin) Darmkrebs, Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, NSCLC
Labetuzumab humanisiert Carcinoembryonales Antigen (CEA) Darmkrebs, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom
Nimotuzumab TheraCim® humanisiert EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) metastasierendes Irinotecan-refraktäres Kolorektalkarzinom
Mapatumumab human Darmkrebs
Matuzumab EMD72000 humanisiert EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Magenkrebs, Darmkrebs, NSCLC
Pertuzumab Omnitarg® humanisiert HER2/neu Brustkrebs, Prostatakarzinom, Ovarialkarzinom, NSCLC
R1450[8] human Amyloid-β Alzheimer-Krankheit
1D09C3[9] human MHC-II Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Zurückgezogene oder aufgegebene therapeutische monoklonale Antikörper[Bearbeiten]

Name Präparat Typ Zielstruktur Geplante Anwendungsgebiete Komplikationen und Kommentar
Briakinumab - p40-Untereinheit von Interleukin-12 (IL-12) und Interleukin-23 (IL-23) Psoriasis Zulassungsantrag von Abbott zurückgezogen
Galiximab - chimär CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome
Lumiliximab - chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie
Nebacumab Centoxin® humanisiert (IgM) Endotoxin Sepsis Zulassung in Europa 1991, 1993 wegen erhöhter Sterblichkeit bei Patienten nach Behandlung mit Nebacumab im Vergleich zu Plazebo vom Markt genommen.[10]
Edrecolomab Panorex® Maus IgG2a EpCAM Darmkrebs Zulassung in Deutschland 1995, 2000 vom Markt genommen, da die bisherige Standardtherapie wirksamer war.
TGN1412 humanisiert CD28 Leukämie und Autoimmunerkrankungen (wie Multiple Sklerose und Rheuma) Zytokinsturm. In der öffentlichen Kritik standen Mängel in der Versuchsplanung und -durchführung, z. B. dass das Präparat an 6 Probanden gleichzeitig abgegeben wurde, und dass die Wirkmechanismen nicht verstanden worden waren.

Quellen[Bearbeiten]

  1. Köhler, G. & Milstein, C. (1975): Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. In: Nature. Bd. 256, S. 495–497. PMID 1172191. doi:10.1038/256495a0, Nachdruck in: J. Immunol. Bd. 174, S. 2453–2455. PMID 15728446 PDF
  2. Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1984 an César Milstein, Georges Köhler und Niels Jerne (englisch)
  3. AstraZeneca discontinues development of motavizumab for RSV prophylaxis indication AstraZeneca beendet die Entwicklung von Motavizumab in RSV, Pressemeldung von AstraZeneca vom 21. Dezember 2010
  4. www.planetbiotechnology.com: CaroRx
  5. Marktrücknahme von MabCampath® (PDF; 114 kB) Informationsschreiben von Genzyme, einem Unternehmen der Sanofi Gruppe vom 10. August 2012.
  6. Information und Stellungnahme der AkdÄ zur Marktrücknahme von MabCampath® (Alemtuzumab) Newsletter der AkdÄ vom 24. August 2012.
  7. Community list of not active medicinal products for human use, abgerufen am 5. August 2007.
  8. Roche: Clinical Trials: R1450
  9. Monoklonaler Krebsantikörper 1D09C3 erhält von Europäischer Kommission Orphan-Drug-Status für chronische lymphatische Leukämie.
  10. NY Times Artikel zu Nebacumab.
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