Morbus Pompe

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Klassifikation nach ICD-10
E74.0 Glykogenspeicherkrankheit
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Der Morbus Pompe, auch als Pompe’sche Krankheit oder als Saure-Maltase-Mangel bezeichnet, gehört zur Gruppe der Glykogenspeicherkrankheiten und wird als Typ II klassifiziert (siehe auch lysosomale Speicherkrankheit). Die seltene (1:40.000 bis 1:150.000 Geburten), erblich bedingte Stoffwechselkrankheit macht sich überwiegend in der Muskulatur bemerkbar und wird daher auch zu den Myopathien gezählt. In Deutschland sind gegenwärtig rund 100 bis 200 Menschen diagnostiziert, weltweit geht man von 5.000–10.000 Betroffenen aus.

Geschichte[Bearbeiten]

Die Krankheit ist nach dem niederländischen Pathologen Joannes Cassianus Pompe (1901–1945) benannt, der 1932 erstmals die Symptome beschrieb.[1] Die Krankheit wurde 1954 von G.T. Cori als Glykogenspeicherkrankheit Typ II klassifiziert.[2] 1963 entdeckte H.G. Hers das Fehlen der lysosomalen α-Glucosidase als Ursache der Krankheit.[3] Die Erwachsenenform wurde erstmals 1969 von A.G. Engel beschrieben.[4] Bereits 1973 wurde ein Therapieversuch mit alpha-Glucosidase durchgeführt, die damals aus der Plazenta gewonnen wurde.[5]

Klinik und Verlauf[Bearbeiten]

Die Erkrankung kann in allen Lebensaltern auftreten. Bei Säuglingen (infantiler Morbus Pompe) endet sie in der Regel im ersten Lebensjahr tödlich durch Herzversagen im Rahmen einer hypertrophen Kardiomegalie. Erste Symptome treten bei der infantilen Form mit etwa zwei Monaten auf, die Diagnose wird durchschnittlich mit fünf Monaten gestellt und der Tod tritt mit circa neun Monaten ein.

Der Verlauf bei jugendlichen (juveniler) und erwachsenen Patienten (adulter Morbus Pompe oder »late-onset«) ist uneinheitlich und nicht vorhersehbar. Beobachtete Symptome sind fortschreitende Muskelschwäche besonders der Atemmuskulatur (Zwerchfellschwäche) und rumpfnaher Skelettmuskulatur (Oberarm, Becken/Oberschenkel). Hierbei können sowohl milde als auch schwere Verläufe mit Notwendigkeit von Beatmung und Verlust der selbständigen Fortbewegung vorkommen. Es gibt ein kontinuierliches Krankheitsspektrum; definierte Krankheitsstadien gibt es nicht. Im Durchschnitt treten erste Beschwerden bei der adulten Form um das 28. Lebensjahr auf (laut anderer Berichte um das 36. Lebensjahr) und äußern sich in Schwierigkeiten beim Sport und beim Laufen. Die Diagnose wird durchschnittlich mit 36 Jahren gestellt, Notwendigkeit eines Rollstuhls mit 46 Jahren, Atemunterstützung mit 49 Jahren. Ein Zusammenhang zwischen respiratorischer und motorischer Funktion besteht nicht; sie sind von der Krankheitsdauer, nicht vom Alter abhängig. Ein früher Krankheitsbeginn deutet auf einen schlechteren Verlauf hin. Häufig wird Erschöpfung berichtet, zu Schmerzen gibt es widersprüchliche Daten. Die geistige Leistungsfähigkeit ist nicht beeinträchtigt. Der Tod tritt meist durch Atemversagen oder andere Lungenprobleme wie Pneumonie ein. Tod durch Ruptur eines zerebralen Aneurysmas wird gehäuft beschrieben; Ursache könnte eine Gefäßwandschwäche durch Glykogenablagerungen sein.

Ursache[Bearbeiten]

Ursache ist ein genetischer Defekt des Enzyms α-1,4-Glucosidase (Saure Maltase), der entweder in einem völligen Fehlen oder einer verminderten Aktivität resultiert. In der Muskulatur unterbleibt dadurch der Abbau des Glykogen, einer Speicherform des Zuckers zu Glucose. Das Glykogen lagert sich in den Muskelzellen in den Lysosomen ab und zerstört diese und dann die Muskelzelle. Die Restaktiviät des Enzyms ist umgekehrt mit der Erkrankungsschwere korreliert. Beim infantilen Typ findet sich meist nur eine Enzymaktivität von <1 %, beim juvenilen Typ zwischen 1 und 10 % und beim adulten Typ bis zu 40 %.

Die Stoffwechselerkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt, beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Das Gen liegt auf Chromosom 17, Region q25.2-q25.3 und hat eine Länge von 28 kbp. Die Genetik der Erkrankung ist heterogen; bisher sind über 150 verschiedene Mutationen beschrieben worden[6], Betroffene sind compound-heterozygot.[7] Bei der infantilen Form liegen meist zwei schwere Mutationen und somit ein kompletter Enzymdefekt vor. Hier wurde in Geschwisteruntersuchungen eine hohe Übereinstimmung zwischen Genotyp und Erkrankungsverlauf gesehen.[8] Dagegen besteht bei der Erwachsenenform kein Zusammenhang zwischen dem Genotyp und dem Phänotyp.

Diagnostik[Bearbeiten]

Die Diagnose kann durch eine Muskelbiopsie gesichert werden, diese kann, besonders bei erst im Laufe des Lebens symptomatisch werdenden Erwachsenen, auch normale oder unspezifische Befunde zeigen. Histologisch können in der PAS-Färbung eine massive Glykogeneinlagerung in den Muskelfasern nachweisbar sein. Die Diagnose kann aber auch durch eine Messung der Enzymaktivität der sauren Maltase in Leukozyten (Trockenblut-Testung, für die tropfenweise Blut, z.B. aus der Fingerbeere benötigt wird) oder durch molekulargenetische Untersuchungen gesichert werden. Im Blut ist häufig (über 90 %) die CK sowie CKMB, LDH, GOT und GPT erhöht, im Urin das Glc4. Die Trockenblut-Testung ist bei allen Erwachsenen mit erhöhter Creatin-Kinase und muskulären Beschwerden und Befunden hinweisend auf eine Muskelerkrankung vom Glieder-Gürteltyp indiziert, es müssen aber zahlreiche andere Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden.

Behandlung[Bearbeiten]

Eine Heilung ist noch nicht möglich. Empfohlene palliative Therapieformen reichen von Diätempfehlungen über Atem- und Krankengymnastik und letztendlich auch Beatmung und künstliche Ernährung. Es gibt Hinweise auf einen Nutzen einer Kombination aus Ausdauertraining und proteinreicher Ernährung.[9]

Seit Frühjahr 2006 kann das fehlende Enzym als rekombinantes Protein aus CHO-Zellen künstlich zugeführt werden (Alglucosidase alfa, Handelsname: Myozyme). Das Medikament wird alle 14 Tage als Infusion verabreicht. Während bei Säuglingen gerade bei früher Gabe erstaunliche Erfolge gesehen wurden (Verbesserung von Entwicklung und Überleben), gibt es für ältere Kinder unterschiedliche Erfahrungen und für die mildere Erwachsenen-Form keinen überzeugenden Nachweis der Wirksamkeit.[10][11]

Diese Therapie ist mit jährlichen Medikamentenkosten zwischen 50.000 EUR (Säuglinge) und 500.000 EUR (Erwachsene) extrem teuer und ist lebenslang notwendig. Aus Experimenten mit Mäusen gibt es Hinweise, dass diese Enzymersatztherapie (ERT) das Glykogen aus schnellen Typ-II-Muskelfasern schlechter entfernt als aus langsamen Typ-I-Muskelfasern und Herzmuskelfasern.[12] Die Bedeutung dessen für die ERT beim Menschen ist noch unklar; es fällt jedoch auf, dass unter ERT sich Herzmuskelschäden gut bessern, während das Ansprechen der Skelettmuskeln variabel ist.[13] Das Medikament kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreiten, also Erkrankungsprozesse im Gehirn nicht beeinflussen. Im Vergleich zu anderen Erkrankungen, die mit ERT behandelt werden können, braucht man beim Morbus Pompe sehr hohe Dosen des Enzyms.

Weitere Therapieansätze wie Gentherapie sind erst in frühen, tierexperimentellen Stadien. Bei Mäusen war der Gentransfer mit einem Adenovirus-Vektor erfolgreich. Die Knochenmarkstransplantation war bisher erfolglos. Ein neuer, aber noch nicht praxisreifer Ansatz ist die Behandlung mit pharmakologischen Chaperonen, also Stoffen, die die Rest-Aktivität der sauren Maltase verstärken.[14]

Betroffene Familien sollten sich genetisch beraten lassen. Es ist ein Wiederholungsrisiko von 25 % bei gesunden Eltern (die Gendefekt-Träger sind) zu befürchten.

Trivia[Bearbeiten]

In dem Film Ausnahmesituation (USA 2010) mit Brendan Fraser und Harrison Ford wird die Geschichte einer Familie erzählt, in der zwei Kinder betroffen sind. Der Vater stellt sich der Bedrohung entgegen, indem er mit einem Forscher, der sich seinerseits um eine Lösung des Problems theoretisch erfolgreich auseinandergesetzt hat, eine wackelige Allianz eingeht, um ein Medikament gegen M. Pompe zur Marktreife zu bringen.

In der deutschen Serie In aller Freundschaft wird in der 2012 ausgestrahlten Folge 551 der Fall eines Morbus-Pompe-Kranken geschildert. Der betroffene Patient wird durch den Schauspieler Bernd Herzsprung dargestellt.

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. J. C. Pompe: Over idiopathische hypertrophie van het hart. In: Ned Tijdschr Geneeskd. 1932; 76:304-11.
  2. G. T. Cori: Enzyme und Glykogenstruktur bei der Glykogenspeicherkrankheit. In: Österreichische Zeitschrift für Kinderheilkunde und Kinderfürsorge. Band 10, Nummer 1–2, 1954, S. 38–42, ISSN 0369-8076. PMID 13236242.
  3. H G. Hers: alpha-Glucosidase deficiency in generalized glycogenstorage disease (Pompe's disease). In: The Biochemical journal. Band 86, Januar 1963, S. 11–16, ISSN 0264-6021. PMID 13954110. PMC 1201703 (freier Volltext).
  4. A. G. Engel: Acid maltase deficiency of adult life. In: Transactions of the American Neurological Association. Band 94, 1969, S. 250–252, ISSN 0065-9479. PMID 4244774.
  5. T. de Barsy, P. Jacquemin, F. Van Hoof, H. G. Hers: Enzyme replacement in Pompe disease: an attempt with purified human acid alpha-glucosidase. In: Birth defects original article series. Band 9, Nummer 2, März 1973, S. 184–190, ISSN 0547-6844. PMID 4611528.
  6. Liste genetischer Mutationen des Pompe Center
  7. J. H. Wokke et al.: Genotype-phenotype correlation in adult-onset acid maltase deficiency. In: Annals of neurology. Band 38, Nummer 3, September 1995, S. 450–454, ISSN 0364-5134. doi:10.1002/ana.410380316. PMID 7668832.
  8. W. E. Smith et al.: Sibling phenotype concordance in classical infantile Pompe disease. In: American journal of medical genetics. Part A. Band 143A, Nummer 21, November 2007, S. 2493–2501, ISSN 1552-4825. doi:10.1002/ajmg.a.31936. PMID 17853454.
  9. A. E. Slonim et al.: Modification of the natural history of adult-onset acid maltase deficiency by nutrition and exercise therapy. In: Muscle & Nerve. Band 35, Nummer 1, Januar 2007, S. 70–77, ISSN 0148-639X. doi:10.1002/mus.20665. PMID 17022069.
  10. Europäische Arzneimittelagentur (2006). Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR). Myozyme. (Version vom 20. August 2007 im Internet Archive) (PDF; 87 kB) Zugegriffen am 6. Dezember 2008.
  11. P. S. Kishnani et al.: Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. In: Pediatric Research. Band 66, Nummer 3, September 2009, S. 329–335, ISSN 1530-0447. doi:10.1203/PDR.0b013e3181b24e94. PMID 19542901. PMC 3129995 (freier Volltext).
  12. N. Raben et al.: Replacing acid alpha-glucosidase in Pompe disease: recombinant and transgenic enzymes are equipotent, but neither completely clears glycogen from type II muscle fibers. In: Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. Band 11, Nummer 1, Januar 2005, S. 48–56, ISSN 1525-0016. doi:10.1016/j.ymthe.2004.09.017. PMID 15585405.
  13. S. Strothotte et al.: Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in 44 patients with late-onset glycogen storage disease type 2: 12-month results of an observational clinical trial. In: Journal of Neurology. Band 257, Nummer 1, Januar 2010, S. 91–97, ISSN 1432-1459. doi:10.1007/s00415-009-5275-3. PMID 19649685.
  14. G. Parenti et al.: Pharmacological enhancement of mutated alpha-glucosidase activity in fibroblasts from patients with Pompe disease. In: Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. Band 15, Nummer 3, März 2007, S. 508–514, ISSN 1525-0024. doi:10.1038/sj.mt.6300074. PMID 17213836.
Gesundheitshinweis Dieser Artikel bietet einen allgemeinen Überblick zu einem Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinweise zu Gesundheitsthemen beachten!

van der Beek NA, de Vries JM, Hagemans ML, Hop WC, Kroos MA, Wokke JH, de Visser M, van Engelen BG, Kuks JB, van der Kooi AJ, Notermans NC, Faber KG, Verschuuren JJ, Reuser AJ, van der Ploeg AT, van Doorn PA.: Clinical features and predictors for disease natural progression in adults with Pompe disease: a nationwide prospective observational study. Orphanet J Rare Dis. 2012 Nov 12;7:88. doi: 10.1186/1750-1172-7-88.