Mucine

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Mucine (lat. mucus „Schleim“) sind der strukturgebende Bestandteil des Schleims von Organismen. Diese protektiven Substanzen können von sehr vielen Mikroorganismen (namensgebend für Schleimpilze), Pflanzen und Tieren gebildet werden. Sie können äußerlich (z. B. bei Prokaryoten, Einzellern, Weichtieren) oder zum auskleidenden Schutz von inneren Organen auf den Schleimhäuten (Mucosa) dienen. Mucine sind Glykoproteine, also Makromoleküle aus einer zentralen Proteinkette und (langen) Seitenketten aus Zuckerverbindungen (Polysacchariden). Die Polysaccharide verleihen den Mucinen eine hohe Wasserbindungskapazität und schützen das zentrale Protein vor enzymatischem Abbau (Proteolyse) oder Einwirkung von Säuren (im Verdauungssystem). Mucine spielen eine Rolle für die Barrierefunktion durch die Schleimhäute und die Adhäsion.

Benennung und Einteilung[Bearbeiten]

Die Mucine werden funktional in zwei Gruppen eingeteilt: in membrangebundene und in abgesonderte Mucine.

Unabhängig davon werden sie beim Menschen mit dem Kürzel „MUC“, gefolgt von einer Zahl benannt beziehungsweise durchnummeriert (MUC1, MUC2, MUC3A usw.). Im Jahr 2002 waren sechzehn Mucin-Gene im Menschen bekannt: MUC1, MUC2, MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC6–9, MUC11–13, MUC16 und MUC17.[1] Diese Benennung wurde jedoch kritisiert,[2] da sie die Existenz einer Familie von Genen suggeriert, während zwischen den Genen der verschiedenen Mucine die entsprechende Sequenzhomologie oft fehlt.

Bei MUC1, MUC3A (Isoform 1), MUC3B und MUC4 handelt es sich um Transmembranproteine, die mit ihrer extrazellulären Domäne zur Glykokalyx beitragen, MUC2, MUC5AC, MUC5B,MUC6 und MUC7 werden von den Schleimhäuten abgesondert („sekretorische Mucine“) und MUC8 lässt sich nicht eindeutig in eine dieser Kategorien einordnen.[3]

Aufbau[Bearbeiten]

Mucine bestehen aus einem zentralen Protein, welches in hohem Maße glykosyliert, das heißt mit kovalent gebundenen Polysacchariden versehen ist. Die Polysaccharide haben typischerweise einen Anteil von 60–80 Massenprozent am Mucin. Sie haben eine sehr hohe molekulare Masse um 120×106 Dalton und tragen oft durch Sialyl- oder Sulfatgruppen eine hohe negative Ladung. Dieser anionische Charakter sowie die Hydroxygruppen innerhalb der Polysaccharide ermöglichen es den Mucinen, viel Wasser an sich zu binden, und führen so zu der gel- bzw. schleimartigen Konsistenz der Mucine. Das zentrale Protein ist reich an den Aminosäuren Serin, Threonin und Prolin. Es enthält bei allen bisher bekannten Mucinen mehrere tandem-repeat-Domänen, welche auch die Bereiche des Proteins sind, an denen die Polysaccharide durch O-Glykosylierung an das Protein gebunden sind. Diese tandem-repeat-Domänen unterscheiden die „echten“ Mucine von mucinähnlichen Glykoproteinen wie GlyCAM1 oder MadCAM1, die bei der Adhäsion eine Rolle spielen.[4]

Schematische Darstellung eines Mucins, der Strich in der Mitte stellt das Protein dar, die davon abstehenden verbundenen Sechsecke die Polysaccharide. Im Ausschnitt ist die Verbindung zwischen Threonin und dem ersten Zucker, GalNAc, gezeigt[5]

Die Polysaccharidkette beginnt normalerweise mit einem N-Acetylgalactosamin, welches über die Alkoholfunktion von Serin oder Threonin, das heißt über ein Sauerstoffatom mit dem Proteinrückgrat kovalent verbunden ist, und besteht aus etwa 5–10 Einfachzuckern pro Kette. Dies unterscheidet die Mucine von den meisten anderen Glykoproteinen, in denen N-Acetylgalactosamin über eine Amidgruppe mit Asparagin verbunden ist. Der erste und wahrscheinlich ebenfalls der zweite Zucker des Oligosaccharids wird durch die Struktur des darunterliegenden Proteins bestimmt. Die weiteren Zucker sind jedoch davon unabhängig und werden vermutlich nur durch die Konzentrationen der entsprechenden Glykosyltransferasen bestimmt.

Es ist wahrscheinlich, dass die einzelnen Mucine über Disulfidbindungen miteinander verknüpft sind, wodurch sich das Auftreten linearer Mucinketten mit etwa der zwanzigfachen Masse eines einzelnen Mucins erklären lässt.[6]

Die Enden der Polysaccharide sind teilweise mit Sulfatgruppen oder O-acetylierten Sialinsäuregruppen versehen, um einen Abbau der Mucine durch Bakterien zu erschweren.[7]

Funktion[Bearbeiten]

Im tierischen (und menschlichen) Körper werden Mucine von den Schleimhäuten (z. B. Augen, Bronchien, Mund, Nase, Magen, Darm) zum Schutz gegen chemische und mechanische Einwirkungen von mukösen Drüsen sezerniert (ausgeschieden). Sie werden beispielsweise im Magen von Nebenzellen gebildet. Diese sezernieren mit Bikarbonat beladene Mucine (Bikarbonatbatterien, die zu dem Bikarbonatsystem des Magen-Darm-Trakts gehören,[8]) welche Salzsäure abfangen beziehungsweise neutralisieren (Magenschleimhautbarriere).[9] Weitere Vorkommen in: Knorpel, Sehnen, Haut, Serum, Glaskörper und als Nubecula im Harn.

MUC1, MUC2, MUC3, and MUC4 sind dabei die hauptsächlich im Grimmdarm (Colon) vorkommenden Mucine.[10] Den größten Anteil der abgesonderten Mucine hat MUC2.[11] Im Dünndarm ist MUC3 das hauptsächlich ausgeschiedene Mucin.[12]

Geschichte[Bearbeiten]

Schleime oder Mucine wurden erstmals von Clamer Herman Hoffbauer (1734) beschrieben.[13]

Bis in die 1970er Jahre wurde der Begriff Mucin für den hauptsächlichen Glykoprotein-Bestandteil in abgesondertem Schleim verwendet, der jedoch kaum charakterisiert war. Zu diesem Zeitpunkt war der hohe Bestandteil an hauptsächlich negativ geladenen Kohlenhydraten (über 50 Massenprozent) und der hohe Gehalt an den Aminosäuren Threonin und Serin in dem Protein der Mucine bekannt. In den 1980er Jahren zeigte sich jedoch durch den Einsatz fortgeschrittener spektroskopischer Methoden (neuere Formen der Massenspektrometrie und Kernresonanzspektroskopie), dass Mucine eine wesentlich komplexere Glykosylierung aufweisen, als zuvor angenommen. Etwa zeitgleich wurden Epitope auf Genen zur Mucinexpression gefunden, welche mit Tumoren in Zusammenhang gebracht wurden. Im Jahr 1990 wurden die DNA-Sequenzen der ersten vier Gene für Mucine entschlüsselt.[4]

Verwendung[Bearbeiten]

In der Medizin werden Mucine als Bestandteil von künstlichem Speichel therapeutisch eingesetzt.

Eine erhöhte Produktion von Mucinen wird bei vielen Adenokarzinomen[14] wie beispielsweise Darmkrebs, Magenkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs[15] oder auch Brustkrebs beobachtet. Auch bei Lungenkrankheiten wie Asthma, Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind Mucine überexprimiert. Insbesondere die beiden Mucine MUC1 und MUC4 wurden und werden deshalb intensiv auf ihre pathologische Funktion hin untersucht. Diese Mucine sind für die Diagnostik potenzielle Tumormarker sowie auch Ansatzpunkte für neue Therapieformen.[16]

Belege[Bearbeiten]

  1. Trefoils and Mucins. In: Int. J. Exp. Path. 83/2002, S. A1–A23.
  2. Dekker J et al.: The MUC family: an obituary. In: Trends Biochem Sci. 27/2002, S. 126–31. PMID 11893509.
  3. Perez-Vilar J, Hill RL: The Structure and Assembly of Secreted Mucins. In: J Biol Chem 1999, 274(45), S. 31751–4.
  4. a b Hanisch FG, Müller S: MUC1: the polymorphic appearance of a human mucin. In: Glycobiology, 10/2000, S. 439–49.
  5. Zeichnung analog Xu, R., Hanson, S.R., Zhang, Z., Yang, Y.-Y., Schultz, P.G., and Wong, C.-H.: Site-Specific Incorporation of the Mucin-Type N-Acetylgalactosamine-α-O-threonine into Protein in Escherichia coli. In: J. Am. Chem. Soc., 126, 48, 15654–15655, 2004, doi:10.1021/ja044711z
  6. Rhodes JM, Mucins and inflammatory bowel disease. In: Q J Med, 90/1997, S. 79–82, PMID 9068798
  7. Corfield AP et al.: Mucin degradation in the human colon: production of sialidase, sialate O-acetylesterase, N-acetylneuraminate lyase, arylesterase, and glycosulfatase activities by strains of fecal bacteria. In: Infect Immun. 1992, 60(10), S. 3971–8.
  8. SE Miederer, O Stadelmann: Physiology and physiopathology of gastric secretion. In: Med Klin., 66/1971, S. 1587–93. PMID 4943889
  9. SE Miederer: The gastric mucosal barrier. In: Hepatogastroenterology, 33(1986), S. 89–91.
  10. Shirazia T et al.: Mucins and inflammatory bowel disease. In: Postgrad. Med. J. 2000; 76, S. 473–8.
  11. Tytgat KMAJ et al.: Muc2 is the prominent secretory mucin in ulcerative colitis. In: Netherl. J. Med. 1995 47(2), S. 41.
  12. Mach DR et al.: Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro. In: Gut., 52/2003, S. 827–33, PMC 1773687 (freier Volltext)
  13. C. H. Hoffbauer: De ignobili Muco Ingrato Multorum Nobilium Hospite. Italae, Magdeburg 1734.
  14. Singh AP et al.: MUC4 expression is regulated by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in pancreatic adenocarcinoma cells via transcriptional and post-translational mechanisms. In: Oncogene, 26/2007, S. 30–41. PMID 16799633
  15. Singh AP et al.: Aberrant expression of transmembrane mucins, MUC1 and MUC4, in human prostate carcinomas. In: Prostate, 66/2006, S. 421–9. PMID 16302265
  16. Singh AP et al.: Emerging roles of MUC4 in cancer: a novel target for diagnosis and therapy. In: Cancer Research, 67/2007, S. 433–6. PMID 17234748

Literatur[Bearbeiten]

  • Ali MS et al.: Major secretory mucin expression in chronic sinusitis. In: Otolaryngol Head Neck Surg. 133/2005, S. 423–8.
  • Singh AP et al.: Inhibition of MUC4 expression suppresses pancreatic tumor cell growth and metastasis. In: Cancer Research, 64/2004, S. 622–30.