Genexpressionstest

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Als Genexpressionstest bezeichnet man eine kommerziell erhältliche Methode zur Genexpressionsanalyse, insbesondere bei der Auswahl einer individuell optimierten Brustkrebstherapie. Diese kann von einem geeigneten Labor als Service durchgeführt oder in Form konfigurierter Reagenzien angeboten werden. Die optimierten Reagenzien erlauben auch weniger spezialisierten Labors, die Analyse durchzuführen.

Eigenschaften[Bearbeiten]

Genexpressionstests für die wissenschaftliche Genexpressionsanalyse werden zumeist entweder in Form von Microarrays für die genomweite Analysen angeboten oder in Form einer DNA-Sequenzierung im Hochdurchsatz nach einer reversen Transkription. Niedrig-Dichte-Arrays (Low Density Arrays) werden für Forschungszwecke zunehmend weniger gebräuchlich. Die Genexpressionstests für klinische Anwendungen beschränken sich im Gegensatz zu den Tests für Forschungszwecke zumeist auf die Analyse weniger Gene. Derzeit finden Genexpressionstests in der Klinik primär Anwendung bei der Auswahl einer individuell optimierten Therapie bei Brustkrebs.[1]

Genexpressionstests der "ersten Generation" analysieren die mRNA-Expression eines Tumors. Neuere Genexpressionstests beziehen auch Information aus anderen Quellen ein.

Genexpressionstests für die Therapieauswahl von Brustkrebs[Bearbeiten]

Derzeit angebotene Expressionstests für die Therapieauswahl von Brustkrebs sind Oncotype DX, EndoPredict, Prosigna, und MammaPrint[2]. Allen Genexpressionstests ist gemein, dass sie eine Untergruppe der Brustkrebspatientinnen identifizieren sollen, die ohne Chemotherapie behandelt werden können.[3].

Oncotype DX[Bearbeiten]

Der Oncotype-DX-Brustkrebstest (Entwickler/Hersteller Genomic Health, Inc.) ist ein Genexpressionstest für Patientinnen, die an frühem und hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs erkrankt sind. Er untersucht die Aktivität von insgesamt 21 Genen in Gewebeproben des Tumors. Sie wird in einen Zahlenwert zwischen 0 und 100 (Recurrence-Score) umgerechnet. Dieser ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, mit der der Brustkrebs bei dieser individuellen Patientin wieder auftreten wird. Die Ergebnisse aus dem Oncotype-DX-Test ermöglichen eine Aussage darüber, wie sehr eine Patientin von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren wird. Oncotype DX wird ausschließlich im Labor des Herstellers durchgeführt und erfordert einen Versand einer Tumorprobe in die USA.

Der Test wurde in 13 klinischen Studien mit mehr als 4.000 Brustkrebspatientinnen evaluiert.[4][5] In einer multivariaten Analyse war der Oncotype DX lediglich innerhalb der ersten fünf Jahre nach der Primärtherapie signifikant prognostisch für das Wiederauftreten der Tumoren; die Häufigkeit von Spätmetastasen sagte er nicht voraus.[6]

Oncotype-DX ist in den Behandlungsleitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und des US-amerikanischen Krebsnetzwerks (NCCN) zur Brustkrebsbehandlung von Patientinnen ohne Lymphknotenbefall mit hormonrezeptor-positiver invasiver Erkrankung aufgenommen;auch von den Expertenpanels der internationalen St.-Gallen-Konsensuskonferenz sowie der European Society for Medical Oncology (ESMO).[7][8]

Neben dem Oncotype-DX-Brustkrebstest bietet Genomic Health auch einen Oncotype-DX-Darmkrebstest zur Bewertung des Rezidivrisikos bei Patienten mit einer Darmkrebserkrankung in Stadium II oder III an.

EndoPredict[Bearbeiten]

EndoPredict (Hersteller: Sividon Diagnostics GmbH, Köln) ist ein Genexpressionstest der zweiten Generation, der die mRNA-Expression von 11 Genen mit der Größe des Tumors sowie der Anzahl der von Tumorzellen befallenen Achsellymphknoten verknüpft. Als Ergebnis gibt er die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine Patientin ohne Anwendung einer Chemotherapie innerhalb von 10 Jahren nach der Operation erneut an Krebs erkranken wird.[9]

EndoPredict wurde als CE-markierter diagnostischer Test klinisch [9] [10][11] und analytisch[12][13] validiert. Er kann mit RNA aus formalin-fixiertem und paraffin-eingebettetem Gewebe aus dem Operationspräparat oder aus einer diagnostischen Stanzbiopsie durchgeführt werden.[14][15] Basierend auf den publizierten Daten hat die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren Leitlinien des Jahres 2013 EndoPredict den Evidenzlevel 1 bescheinigt.[16]

Eine Patientin mit einem laut EndoPredict niedrigem Tumorrisiko hat eine 96%ige Sicherheit, auch ohne Einsatz von Chemotherapie über mindestens 10 Jahre tumorfrei zu bleiben. Etwa 65 % aller Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem primärem Brustkrebs haben laut EndoPredict-Ergebnis ein niedriges Tumorrisiko [10]. EndoPredict ist signifikant bei der Vorhersage von Früh- wie Spätmetastasen und erlaubt so eine Aussage über den zu erwartenden langfristigen Krankheitsverlauf und eine entsprechend angepasste individualisierte Therapie.[17]

Prosigna[Bearbeiten]

Prosigna (Hersteller: Nanostring Technologies, Inc., Seattle) ist ein Genexpressionstest[18] bei Brustkrebs, welcher auf der PAM-50-Gen-Signatur (Gruppe von 50 Genen) basiert und von der FDA zugelassen und in Europa CE-zertifiziert ist. Mit diesem Test kann nicht nur das Rückfallrisiko (ROR) der einzelnen Patientin abgeschätzt werden[19], er gibt auch Auskunft über den biologischen Subtyp des Tumors.

Der Prosigna-Test wurde an mehreren Kohorten der prospektiv-randomisierten Studien mit konsistenten Ergebnissen untersucht (MA 5, MA-12, TransATAC, ABCSG-8, GEICAM 9906). In der Meta-Analyse der TransATAC und ABCSG-8 Studien (u.a. Gnant[20] et al. ASCO 2013 Abstract 506, Hauptvortrag) zeigte sich, dass der Test eine zusätzliche prognostische Information zu den klassischen Prognosefaktoren liefert. Dabei konnte eine Gruppe der Patientinnen (auch in der nodal-positiven Situation) identifiziert werden (40–50 %), die eine exzellente Prognose auch ohne Chemotherapie aufweisen.

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Sparano JA, Fazzari M, Kenny PA.: Clinical application of gene expression profiling in breast cancer.. In: Surgical Oncology Clinics of North America. 19, Nr. 3, 2010, S. 581-606. PMID 20620929. doi:10.1016/j.soc.2010.03.008.
  2. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D, Witteveen A, Glas A, Delahaye L, van der Velde T, Bartelink H, Rodenhuis S, Rutgers ET, Friend SH, Bernards R.: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer.. In: The New England Journal of Medicine. 347, Nr. 25, 2002, S. 1999-2009. PMID 12490681. doi:10.1056/NEJMoa021967
  3. Harbeck N, Sotlar K, Wuerstlein R, Doisneau-Sixou S.: Molecular and protein markers for clinical decision making in breast cancer: Today and tomorrow.. In: Cancer Treatment Reviews. 2013. PMID 24138841. doi:10.1016/j.ctrv.2013.09.014. Epub ahead of print
  4. Paik S, Shak S, Tang G, et al.: A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer, N Engl J Med 2004;351(27):2817-26 | doi:10.1056/NEJMoa041588
  5. Paik S, Tang G, Shak S, et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer, J Clin Oncol. 2006; 24(23): 3726-34 | doi:10.1200/JCO.2005.04.7985
  6. Dennis C. Sgroi, Ivana Sestak, Jack Cuzick, et. al.: Prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen-receptor-positive breast cancer: a prospective comparison of the breast-cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the TransATAC study population.. In: Lancet Oncology. 14, Nr. 11, 2013, S. 1067–1076. PMID 24035531. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2813%2970387-5/fulltext
  7. B. Wörmann, F. Overkamp, O. Rick, K. Possinger: Mammakarzinom der Frau. Hrsg.: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) 2011.
  8. St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion , Breast Care (Basel). 2011; 6(2): 136–141. Published online 2011 April 29. doi: 10.1159/000328054
  9. a b Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, Dietze O, Greil R, Jelen A, Sevelda P, Freibauer C, Müller V, Jänicke F, Schmidt M, Kölbl H, Rody A, Kaufmann M, Schroth W, Brauch H, Schwab M, Fritz P, Weber KE, Feder IS, Hennig G, Kronenwett R, Gehrmann M, Gnant M; for the EP Investigators.: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. In: Clinical Cancer Research. 17, Nr. 18, 2011, S. 6012-20. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0926. PMID 21807638.
  10. a b Dubsky P, Filipits M, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, Dietze O, Luisser I, Klug E, Sedivy R, Bachner M, Mayr D, Schmidt M, Gehrmann MC, Petry C, Weber KE, Kronenwett R, Brase JC, Gnant M; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG).: EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer. In: Annals of Oncology. 24, Nr. 3, 2013, S. 640-647. doi:10.1093/annonc/mds334. PMID 23035151. PMC: 3574544 (freier Volltext).
  11. M Martin, JC Brase, M Ruiz-Borrego, K Krappmann, B Munarriz, K Fisch, A Ruiz, KE Weber, C Crespo, C Petry, CA Rodriguez, R Kronenwett, L Calvo, E Alba, E Carrasco, M Casas, R Caballero, and A Rodriguez-Lescure: Prognostic performance of the EndoPredict score in node-positive chemotherapy-treated ER+/HER2– breast cancer patients: results from the GEICAM/9906 trial. In: Cancer Research. 72, Nr. 24, 2012. doi:10.1158/0008-5472.SABCS12-P2-10-11.
  12. Kronenwett R, Bohmann K, Prinzler J, Sinn BV, Haufe F, Roth C, Averdick M, Ropers T, Windbergs C, Brase JC, Weber KE, Fisch K, Müller BM, Schmidt M, Filipits M, Dubsky P, Petry C, Dietel M, Denkert C.: Decentral gene expression analysis: analytical validation of the Endopredict genomic multianalyte breast cancer prognosis test. In: BMC Cancer. 12, 2012, S. 456-466. doi:10.1186/1471-2407-12-456. PMID 23039280. PMC: 3534340 (freier Volltext).
  13. Denkert C, Kronenwett R, Schlake W, Bohmann K, Penzel R, Weber KE, Höfler H, Lehmann U, Schirmacher P, Specht K, Rudas M, Kreipe HH, Schraml P, Schlake G, Bago-Horvath Z, Tiecke F, Varga Z, Moch H, Schmidt M, Prinzler J, Kerjaschki D, Sinn BV, Müller BM, Filipits M, Petry C, Dietel M.: Decentral gene expression analysis for ER+/Her2- breast cancer: results of a proficiency testing program for the EndoPredict assay. In: Virchows Archives. 460, Nr. 3, 2012, S. 251-259. doi:10.1007/s00428-012-1204-4. PMID 22371223.
  14. Müller BM, Brase JC, Haufe F, Weber KE, Budzies J, Petry C, Prinzler J, Kronenwett R, Dietel M, Denkert C.: Comparison of the RNA-based EndoPredict multigene test between core biopsies and corresponding surgical breast cancer sections. In: Journal of Clinical Pathology. 65, Nr. 7, 2012, S. 660-662. doi:10.1136/jclinpath-2012-200716. PMID 22447922. PMC: 3426896 (freier Volltext).
  15. Müller BM, Keil E, Lehmann A, Winzer KJ, Richter-Ehrenstein C, Prinzler J, Bangemann N, Reles A, Stadie S, Schoenegg W, Eucker J, Schmidt M, Lippek F, Jöhrens K, Pahl S, Sinn BV, Budczies J, Dietel M, Denkert C.: The EndoPredict Gene-Expression Assay in Clinical Practice - Performance and Impact on Clinical Decisions. In: PLoS One. 8, Nr. 6, 2013, S. e68252. doi:10.1371/journal.pone.0068252. PMID 23826382. PMC: 3694878 (freier Volltext).
  16. Leitlinien Brustkrebs der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V.(2013): Prognostische und Prädiktive Faktoren
  17. Dubsky P, Brase JC, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, Dietze O, Luisser I, Klug E, Sedivy R, Bachner M, Mayr D, Schmidt M, Gehrmann MC, Petry C, Weber KE, Fisch K, Kronenwett R, Gnant M, Filipits M.: The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. In: British Journal of Cancer. 109, Nr. 12, 2013, S. 2959-2964. doi:10.1038/bjc.2013.671. PMID 24157828.
  18. Sinn P. et al. - Multigene Assays for Classification, Prognosis and Prediction in Breas Cancer: a Critical Review on the Background and Clinical Utility, thieme-connect.de, abgerufen am 23. Januar 2014.
  19. Mitch Dowsett, Ivana Sestak, Elena Lopez-Knowles, Kalvinder Sidhu, Anita K. Dunbier, J. Wayne Cowens, Sean Ferree, James Storhoff, Carl Schaper and Jack Cuzick - Comparison of PAM50 Risk of Recurrence (ROR) Score With Oncotype DX and IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Program and abstracts of the 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. Veröffentlicht in Journal of Clinical Oncology. 1. Juli 2013 JCO.2012.46.1558.
  20. Gnant et al. - Clinical Validation of the PAM50 risk of recurrence (ROR) score for predicting residual risk of distant-recurrence (DR) after endocrine therapy in postmenopausal women with HR+ early breast cancer: ABCSG study, SABCS 2012 ASCO 2013. Veröffentlicht am 6. Dezember 2013.
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