PCSK9

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
PDB 2p4e
Vorhandene Strukturdaten: 4nmx, 4k8r,3sqo,3p5b, 3p5c, 3m0c, 2xtj, 3h42, 3gcw, 3gcx, 2w2n, 2w2m, 2w2p, 2w2o, 2w2q, 3bps, 2qtw, 2pmw, 2p4e
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 692 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name PCSK9
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.21.-

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (englisch proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; neural apoptosis-regulated convertase-1, NARC-1) ist eine Serinprotease, d. h. ein Enzym, das andere Proteine spaltet und ein Serin im aktiven Zentrum besitzt. PCSK9 ist am Fettstoffwechsel beteiligt.[1][2]

Eigenschaften[Bearbeiten]

Proproteinkonvertasen aktivieren inaktive Vorläuferformen von Proteinen (Proproteine), indem sie ein Prosegment entfernen und so das aktive Protein (z. B. Hormon oder Rezeptor) freigeben. Es wurden bis jetzt neun Proproteinkonvertasen charakterisiert, darunter zuletzt PCSK9.[3] PCSK9 besitzt klinische Bedeutung, da es die Anzahl von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran der Leberzellen mindert und folglich die Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut erhöht.

Mutationen des PCSK9-Gens stellen die dritthäufigste Ursache der Hypercholesterinämien (ADH) bei Patienten mit homozygoter autosomal dominanter Hypercholesterinämie dar. Die Entwicklung von PCSK9-Hemmstoffen ist ein Ansatz für die Behandlung von schweren LDL-Hypercholesterininämien.

Funktion[Bearbeiten]

PCSK9 befindet sich überwiegend in der Leber. Das inaktive PCSK9 unterliegt einer autokatalytischen Spaltung im endoplasmatischen Retikulum, bevor es dann aus der Leberzelle in den Blutkreislauf sezerniert wird. Das abgespaltene Prosegment bleibt jedoch mit dem aktiven Protein an seinem katalytischen Zentrum verbunden. Dies könnte erklären, warum bisher keine andere katalytische Aktivität des PCSK9 außer dieser Selbstspaltung bekannt ist.

Die Wirkungen des PCSK9 auf den LDL-Rezeptor und den LDL-Cholesterinspiegel sind unabhängig von seiner katalytischen Funktion, sondern erfolgen durch Bindung an den LDL-Rezeptor und durch dessen verstärkten Abbau. Von therapeutischem Interesse ist die PCSK9-Wirkung auf die Abbau der LDL-Rezeptoren, welche das LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf entfernen. Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vorwiegend über den LDL-Rezeptor in der Leber abgebaut. LDL-Rezeptoren binden das zirkulierende LDL-Cholesterin und werden zusammen per Endozytose in die Zelle geschleust. Durch den Abfall des pH-Werts im Endosomen trennen sich LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor. Während das LDL-Cholesterin in der Leberzelle weiter abgebaut wird, werden die Rezeptoren erneut an die Zelloberfläche transportiert, um erneut LDL-Cholesterin aufzunehmen.

PCSK9 reguliert den LDL-Cholesterinspiegel, indem es den LDL-Rezeptor bindet und mit ihm zusammen von der Leberzelle aufgenommen wird.[4] PCSK9-gebundene LDL-Rezeptoren werden in diesem Fall abgebaut und nicht erneut an die Zelloberfläche befördert und stehen damit nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung. Dadurch steigt der LDL-Cholesterinspiegel im Plasma an.

Hypercholesterinämien[Bearbeiten]

Unabhängige Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit sind LDL-Cholesterin- und Lipoprotein(a)-Erhöhung sowie erniedrigtes HDL. Die Expositionszeit ist entscheidend, so dass genetische Formen von Hypercholesterinämien für die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind.

Bei milderen Formen der Dyslipidämien erfolgt die Behandlung in Form von Maßnahmen zur Änderung des Lebensstils. Bei erhöhtem kardiovaskulärem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL-Zielwertes durch Lebensstilmaßnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie indiziert. Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte, ein LDL-Cholesterinwert kleiner 70 mg/dl angestrebt werden. Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL-Ausgangswerten von unter 100 mg/dl der Einsatz eines Statins sinnvoll. Diese Zielwerte bleiben für viele Patienten mit familiären Hypercholesterinämien trotz medikamentöser Therapie schwer zu erreichen.

Genetik[Bearbeiten]

Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit, charakterisiert durch erhöhte plasmatische LDL-Spiegel, Xanthome und frühe koronare Herzkrankheit. Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen: Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens, des apoB100-Gens und des PCSK9-Gens.

Im Jahr 2003 wurden in zwei französischen Familien mit familiärer Hypercholesterinämie Mutationen eines neuidentifizierten Gens entdeckt, das PCSK9-Gen auf Chromosom 1.[5] Diese stellten sich als Gain-of-function-Mutationen heraus. Seitdem wurden zahlreiche andere Mutationen des PCSK9-Gens festgestellt, unter anderem auch Loss-of-function-Mutationen bei Patienten mit niedrigem LDL-Cholesterinspiegel und niedrigem KHK-Risiko.[6][7] Gain-of-Function-Mutationen sind seltene Mutationen und kommen an dritter Stelle der Ursachen der homozygoten ADH vor, weit hinter LDL-Rezeptor und apoB-Mutationen. In der Zwischenzeit sind jedoch weit über 100 Genvarianten des PCSK9 identifiziert worden, welche verantwortlich für einen großen Anteil der schweren Hypercholesterinämien sein könnten.

Regulation[Bearbeiten]

PCSK9 und LDL-Rezeptoren werden beide hauptsächlich von dem intrazellulären Cholesterinspiegel reguliert: sinkt dieser Spiegel, so wird eine Genexpression von LDL-Rezeptor und PCSK9 induziert. Der Wirkungsmechanismus der Statine besteht in der Hemmung eines Schlüsselenzyms (HMG-CoA-Reduktase, SREBP) und führt zu einer Senkung des intrazellulären Cholesterins in der Leberzelle. Sie werden deshalb auch als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bezeichnet. Die Wirkung über das SREBP führt regulativ zu einem Anstieg der Produktion (und Sekretion) des PCSK9, Statine erhöhen also die PCSK9-Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL-Senkungspotential. Dies kann erklären, warum mit Statinen eine LDL-Cholesterinsenkung von mehr als 50 % kaum zu erreichen ist. Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9-Hemmer verspricht man sich einen additiven Effekt.

Anwendungen[Bearbeiten]

Unter den neuen Therapieansätzen zur LDL-Cholesterinsenkung bilden, neben MTP-Inhibitoren (z. B. Lomitapid) und Antisense-Oligonukleotiden gegen ApoB (z. B. Mipomersen), die PCSK9-Hemmstoffe ein besonders aktives Forschungsgebiet. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung.

Die Entwicklung der monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörper ist am meisten fortgeschritten. Diese monoklonalen Antikörper binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren. Der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren wird gesteigert. Es laufen einige Phase-III-Studien (Zulassungsstudien):

  • Alirocumab (SAR236553/REGN727) wird von den Firmen Sanofi und Regeneron entwickelt. Ein Programm läuft bereits mit 12 parallelen Phase-III-Studien (ODYSSEY-Programm), es werden in Summe 23.000 Patienten untersucht.
  • Evolocumab (AMG145) wird von der Firma Amgen entwickelt. Im Rahmen des PROFICIO-Phase-III-Programms sind 20 Phase-III-Studien mit Einschluss von 30.000 Patienten geplant.[8]
  • Die Firma Pfizer hat mit Bococizumab (RN 316) mit den Phase-II-Studien begonnen.[9]
  • Die Firmen The Medicines Company und Alnylam Pharmaceuticals (Cambridge, Massachusetts) arbeiten an einem noch frühen Kandidaten: ALN-PCSsc.[10]

Andere Ansätze für PCSK9-Inhibitoren sind bis jetzt weniger erfolgreich gewesen (small molecules, peptide mimetics, gene silencing).

Siehe auch[Bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. G. Lambert, B. Sjouke, B. Choque, J. J. Kastelein, G. K. Hovingh: The PCSK9 decade. In: Journal of lipid research. Band 53, Nummer 12, Dezember 2012, ISSN 0022-2275, S. 2515–2524, doi:10.1194/jlr.R026658, PMID 22811413, PMC 3494258 (freier Volltext).
  2. F. R. Maxfield, G. van Meer: Cholesterol, the central lipid of mammalian cells. In: Current opinion in cell biology. Band 22, Nummer 4, August 2010, ISSN 1879-0410, S. 422–429, doi:10.1016/j.ceb.2010.05.004, PMID 20627678, PMC 2910236 (freier Volltext).
  3. N. G. Seidah, M. S. Sadr, M. Chrétien, M. Mbikay: The multifaceted proprotein convertases: their unique, redundant, complementary, and opposite functions. In: The Journal of biological chemistry. Band 288, Nummer 30, Juli 2013, ISSN 1083-351X, S. 21473–21481, doi:10.1074/jbc.R113.481549, PMID 23775089, PMC 3724608 (freier Volltext).
  4. F. Petrides, K. Shearston, M. Chatelais, F. Guilbaud, O. Meilhac, G. Lambert: The promises of PCSK9 inhibition. In: Current opinion in lipidology. Band 24, Nummer 4, August 2013, ISSN 1473-6535, S. 307–312, doi:10.1097/MOL.0b013e328361f62d, PMID 23817198.
  5. M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabès, D. Allard, K. Ouguerram, M. Devillers, C. Cruaud, S. Benjannet, L. Wickham, D. Erlich, A. Derré, L. Villéger, M. Farnier, I. Beucler, E. Bruckert, J. Chambaz, B. Chanu, J. M. Lecerf, G. Luc, P. Moulin, J. Weissenbach, A. Prat, M. Krempf, C. Junien, N. G. Seidah, C. Boileau: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. In: Nature genetics. Band 34, Nummer 2, Juni 2003, ISSN 1061-4036, S. 154–156, doi:10.1038/ng1161, PMID 12730697.
  6.  Jonathan C. Cohen, Eric Boerwinkle, Thomas H. Mosley, Helen H. Hobbs: Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. In: New England Journal of Medicine. 354, Nr. 12, 2006, S. 1264–1272, doi:10.1056/NEJMoa054013, PMID 16554528.
  7.  Jonathan C. Cohen, Helen H. Hobbs: Simple Genetics for a Complex Disease. In: Science. 340, Nr. 6133, 2013, S. 689–690, doi:10.1126/science.1239101, PMID 23661745.
  8. Data From Phase 3 Pivotal Studies Show Amgen's Novel Investigational Cholesterol-Lowering Medication Evolocumab Significantly Reduced LDL Cholesterol In Statin Intolerant Patients And In Patients On Statins, PM von Amgen vom 30. März 2014, abgerufen am 1. April 2014
  9. Bococizumab (RN316) Significantly Reduced LDL Cholesterol In Statin-Treated Adults With High Cholesterol In A Phase 2b Study, PM von Pfizer vom 27. März 2014, abgerufen am 1. April 2014
  10. The Medicines Company and Alnylam Announce Presentation of New Pre-Clinical Data on PCSK9 at Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2014 Scientific Sessions, PM von The Medicines Company vom 1. Mai 2014, abgerufen am 3. Mai 2014