Paracetamol

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Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Paracetamol
Andere Namen	N-Acetyl-4-aminophenol N-Acetyl-p-aminophenol Acetaminophen 4-Acetamidophenol APAP 4′-Hydroxyacetanilid p-Hydroxyacetanilid IUPAC: N-(4-Hydroxyphenyl) acetamid Latein: Paracetamolum
Summenformel	C8H9NO2
CAS-Nummer	103-90-2
PubChem	1983
ATC-Code	N02BE01
DrugBank	APRD00252
Kurzbeschreibung	Weißer, feinkristalliner Feststoff
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Nichtopioid-Analgetikum Antipyretikum
Wirkmechanismus	Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark[1]
Verschreibungspflichtig: teilweise
Eigenschaften
Molare Masse	151,16 g·mol−1
Dichte	1,293 g·cm−3 (21 °C)[2]
Schmelzpunkt	169–171 °C [2]
Siedepunkt	> 500 °C, ab 180 °C thermische Zersetzung [2]
Dampfdruck	praktisch 0 [2]
pKs-Wert	9,38 [3]
Löslichkeit	löslich in Wasser (14 g·l−1 bei 20 °C)[2] löslich in Ethanol
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 22-36/38-52/53 S: 26-37/39-61 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
MAK	10 mg·m−3 [2]
LD50	1944 mg·kg–1 (Ratte, p.o.) [3] 338 mg·kg–1 (Maus, p.o.) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Paracetamol, im englischsprachigen Nordamerika auch Acetaminophen genannt, ist ein schmerzstillender und fiebersenkender Arzneistoff aus der Gruppe der Nichtopioid-Analgetika. Die Bezeichnungen Paracetamol und Acetaminophen leiten sich beide von dem chemischen Namen Para-(Acetylamino)phenol bzw. Para-(Acetylamino)phenol ab. Paracetamol wird im Rahmen der Selbstmedikation als Monopräparat oder Bestandteil verschiedener Kombinationspräparate zur symptomatischen Behandlung von Erkältungsbeschwerden und Schmerzen eingesetzt. Seit ihrer Einführung zählen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol – neben jenen, die Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen enthalten – weltweit zu den beliebtesten und bekanntesten Schmerzmitteln.

Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 Anwendung 2.1 Anwendungsgebiete (Indikationen) 2.2 Gegenanzeigen (Kontraindikationen) und Warnhinweise 2.3 Schwangerschaft und Stillzeit 2.4 Art der Anwendung und Dosierung 2.5 Wechselwirkungen 2.6 Nebenwirkungen 2.7 Dauergebrauch und Überdosierung 3 Pharmakologie 3.1 Wirkungsweise (Pharmakodynamik) 3.1.1 Hemmung von Cyclooxygenasen 3.1.2 Wechselwirkungen mit dem Serotoninsystem 3.1.3 Wechselwirkungen mit dem Endocannabinoidsystem 3.1.4 Sonstige Wirkmechanismen 3.2 Pharmakokinetik 4 Anwendung in der Tierheilkunde 5 Chemie 5.1 Struktur 5.2 Stoffeigenschaften 5.3 Herstellung 6 Handelsnamen 6.1 Monopräparate 6.2 Kombinationspräparate 7 Literatur 8 Einzelnachweise 9 Weblinks

[Bearbeiten] Geschichte

Paracetamol wurde erstmals 1873 (nach anderen Quellen 1878) von Harmon Northrop Morse hergestellt, als er p-Nitrophenol mit Zink in Eisessig (konzentrierte Essigsäure) reduzierte. Vignolo führte eine gezieltere Synthese durch, die von p-Aminophenol ausging, das er mit Essigsäure umsetzte. Paul Friedländer verbesserte das Verfahren durch die Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel. Josef von Mering verwendete 1887 Paracetamol erstmalig in der Heilkunde, jedoch erweckte die Anwendung wenig Aufsehen.^[4] Deutlich mehr an therapeutischer Bedeutung gewannen in den folgenden Jahren zwei dem Paracetamol nahe verwandte Substanzen, das Acetanilid und das Phenacetin.

1893 wurde Paracetamol erstmals im Urin eines Menschen nachgewiesen, der Phenacetin zu sich genommen hatte. 1899 wurde das Paracetamol außerdem als Stoffwechselprodukt (Metabolit) des Acetanilids erkannt – diese Entdeckungen blieben jedoch ohne Resonanz, so dass Paracetamol weiterhin keine Anwendung in der Medizin fand.

Erst nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Paracetamol bekannter, als es 1948 von Bernard Brodie und Julius Axelrod am New York City Department of Health ein zweites Mal als Metabolit von Phenacetin identifiziert wurde. Diese forschten im Regierungsauftrag nach neuen Schmerzmitteln und zeigten in ihrer Arbeit auf, dass der schmerzstillende Effekt des Acetanilids und des Phenacetins vollständig auf das Abbauprodukt dieser Stoffe, das Paracetamol, zurückzuführen ist. Sie regten an, diesen Stoff in seiner Reinform zu nutzen, um die toxischen Nebenwirkungen der Ursprungsstoffe zu vermeiden.

Seinen ersten Einsatz in einem Fertigarzneimittel fand Paracetamol 1955 in den USA in Tylenol^® Children's Elixir der Firma McNeil Laboratories.^[5] Seit 1956 ist Paracetamol in Tablettenform mit 500 mg Wirkstoff erhältlich und wurde in Großbritannien unter dem Markennamen Panadol^® verkauft, hergestellt von der Firma Frederick Stearns & Co, die ein Ableger der Sterling Drug Inc. war. Es war ausschließlich auf Rezept zu bekommen und wurde als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel beworben, welches zugleich den Magen schone. Die damals bereits bekannte Acetylsalicylsäure ist weniger magenfreundlich. 1958 kam zusätzlich eine Kinderversion des Präparates mit dem Namen Panadol Elixir^® auf den Markt. Seit 1963 wird Paracetamol im britischen Arzneibuch, der „British Pharmacopoeia“, monographiert. Kurz danach wurde es auch in Arzneibücher anderer europäischer Staaten aufgenommen.

Die eigentliche Wirkweise des Stoffes war sehr lange unbekannt und wird bis heute kontrovers diskutiert. Erst zu Beginn der 1970er-Jahre fand der britische Pharmakologe John Vane heraus, dass die Wirkung von Paracetamol und anderen nichtsteroiden Schmerzmitteln auf der Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) beruht. Für diese Entdeckung erhielt Vane 1982 gemeinsam mit Sune Bergström und Bengt Ingemar Samuelsson den Nobelpreis für Medizin.^[6]

1982 starben sieben Patienten in Chicago, nachdem sie Paracetamolkapseln in Form des Produktes „Extra Strength Tylenol“ zu sich genommen hatten.^[7][8] Es stellte sich heraus, dass die Kapseln aus den betroffenen Flaschen jeweils 65 Milligramm Kaliumcyanid enthielten. Der Hersteller der Präparate Johnson & Johnson Corporation startete eine landesweite Rückrufaktion von 31 Millionen Tylenol-Flaschen mit einem Marktwert von 100 Mio. US-Dollar und warnte in Medienberichten vor der Einnahme der Kapseln und Tabletten. Da spätere Analysen das Gift nur in Kapseln nachwiesen, wurde das weitere Vorgehen nur noch auf diese beschränkt. Das Gift wurde den Kapseln von einem Unbekannten in der Metropolregion Chicago absichtlich hinzugefügt. Insgesamt wurden acht vergiftete Flaschen gefunden. Der Marktanteil von Tylenol brach zum Zeitpunkt des Vorfalls rapide ein, erholte sich anschließend jedoch, da der Hersteller für seine schnelle und konsequente Reaktion durchweg gelobt wurde. Als Konsequenz auf den Vorfall erließ die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde Food and Drug Administration strengere Vorschriften zum Schutz vor Produktsabotage.

[Bearbeiten] Anwendung

[Bearbeiten] Anwendungsgebiete (Indikationen)

Paracetamol ist als Fertigarzneimittel zur Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen und des Fiebers zugelassen.^[9] Verwendung findet es vor allem bei leichten Kopfschmerzen, leichten Zahnschmerzen, Regelschmerzen^[9], Sonnenbrand und arthrosebedingten Gelenkschmerzen sowie bei Migräne.

Ebenfalls zur Behandlung leichter bis mäßiger Schmerzen ist Paracetamol in fixer Kombination mit Coffein (400 mg Paracetamol, 50 mg Coffein) zugelassen. Die Kombination soll eine um das 1,3- bis 1,7-fach höhere Wirkstärke als Paracetamol allein haben und ermöglicht die Reduktion der Paracetamoldosis. Coffein verkürzt die Zeit bis zum Wirkungseintritt von Paracetamol.^[10]

In fixer Kombination mit Codein (Co-Codamol) oder Tramadol ist Paracetamol zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen zugelassen.^[11][12]

Da Erkältungskrankheiten mit Fieber, Glieder- und Kopfschmerzen einhergehen können, ist Paracetamol in Kombination mit weiteren Arzneistoffen wie Antihistaminika, Hustenlöser, Hustenblockern oder Vitamin C als analgetisch und antipyretisch wirksamer Bestandteil vieler sogenannter „Grippemittel“ bzw. „Erkältungsmittel“ zugelassen.

[Bearbeiten] Gegenanzeigen (Kontraindikationen) und Warnhinweise

Bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Paracetamol oder bei einer schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion auf Grund einer hepatozellulären Insuffizienz mit einem Child-Pugh-Score von 9 oder höher darf Paracetamol nicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer hepatozellulären Insuffizienz mit einem Child-Pugh-Score von <9, einem Gilbert-Syndrom, einer chronischen Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von unter 10 ml/min oder einem chronischen Alkoholmissbrauch darf Paracetamol nur mit besonderer Vorsicht unter ärztlicher Kontrolle und gegebenenfalls einer angepassten Dosierung angewendet werden.^[9]

Bei längerer hochdosierter, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung von Paracetamol ist die Entstehung eines medikamenteninduzierten Kopfschmerzes möglich. Nach abruptem Absetzen verschlimmern sich die Kopfschmerz- und Begleitsymptome.^[9]

[Bearbeiten] Schwangerschaft und Stillzeit

Weder Reproduktionsstudien noch epidemiologische Daten geben einen Hinweis auf eine schädigende Wirkung von Paracetamol auf die Gesundheit des Fötus bzw. des Neugeborenen. Für eine Langzeitanwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten zu Abschätzung der Sicherheit vor.^[9]

Wenngleich Paracetamol in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht, sind bei Einnahme von Paracetamol während der Stillzeit keine unerwünschten Wirkungen für den Säugling bekannt geworden.^[9]

[Bearbeiten] Art der Anwendung und Dosierung

Paracetamol kann oral, rektal oder intravenös verabreicht werden. Paracetamol wird in Abhängigkeit von Alter und Körpergewicht dosiert. Bei einer oralen Anwendung werden in der Regel 10–15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht als Einzeldosis und bis 60 mg/kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis verwendet. Dies entspricht bei Erwachsenen einer maximalen Tagesdosis 4000 mg verteilt auf vier Einzeldosen. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung vorgenommen.^[9]

[Bearbeiten] Wechselwirkungen

Probenecid hemmt die Glucuronidierung von Paracetamol und somit seine Ausscheidung. Eine Hemmung der Ausscheidung von Paracetamol kann ebenfalls nach gleichzeitiger Einnahme von Salicylamiden beobachtet werden. Alkohol und Arzneimittel, die als Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymsystems wirken, wie beispielsweise Carbamazepin, führen zu einer verstärkten Bildung von leberschädlichen Stoffwechselprodukten (Metabolite) des Paracetamols. Ionenaustauscher, wie beispielsweise Cholestyramin, reduzieren die Aufnahme von Paracetamol. Der Eintritt der Wirkung von Paracetamol kann durch Arzneimittel, die die Magen-Darm-Tätigkeit beeinflussen, wie beispielsweise Metoclopramid, verlangsamt oder beschleunigt werden.

Paracetamol selbst beeinflusst nur in seltenen Fällen die Wirkung anderer Arzneimittel. Bei regelmäßiger Einnahme verstärkt Paracetamol die Wirkung von Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Warfarin. Auch die blutbildschädigenden Nebenwirkungen von Zidovudin können bei gleichzeitiger Einnahme von Paracetamol verstärkt werden.^[9]

[Bearbeiten] Nebenwirkungen

Paracetamol zeigt bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nur selten bis sehr selten unerwünschte Wirkungen. Keine der auf eine Einnahme von Paracetamol zurückzuführenden Nebenwirkungen tritt häufiger als bei einem unter 1000 Patienten auf. Dazu gehören der Anstieg bestimmter Leberenzyme (Transaminasen) im Serum (Häufigkeit: 0,01–0,1 %). Sehr selten (Häufigkeit: < 0,01 %) bzw. in Einzelfällen konnten schwerwiegende Veränderungen des Blutbildes wie Thrombozytopenie (verringerte Anzahl von Blutplättchen) und Agranulozytose beobachtet werden. Ebenso selten kann es zu allergischen Reaktionen in Form von einfachem Hautausschlag oder Nesselausschlag bis hin zu einer Schockreaktion kommen. Ebenfalls mit einer Häufigkeit von unter 0,01 % kam es bei empfindlichen Personen zu einer Verkrampfung der Atemmuskulatur (Analgetika-Asthma).^[9]

Große epidemiologische Studien bringen den Paracetamolkonsum insbesondere in der frühen Kindheit dosisabhängig mit einem langfristig erhöhten Asthmarisiko in Verbindung; Paracetamol konnte so als eine der möglichen Ursachen für die steigende Asthmahäufigkeit identifiziert werden.^[13]

[Bearbeiten] Dauergebrauch und Überdosierung

Eine Überdosierung über 150 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, entsprechend 10 Gramm für Erwachsene, kann zu einer irreversiblen Schädigung der Leberzellen oder gar zum Leberversagen führen. Alkoholiker oder Patienten mit einer verringerten Ausscheidung von Paracetamol können schon bei einer deutlich geringeren Dosis Leberschäden erleiden.^[14][15] Erste Symptome einer akuten Paracetamolvergiftung, die innerhalb der ersten 48 Stunden eintreten und nach etwa vier bis sechs Tagen ihren Höhepunkt erreichen sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Blässe und anhaltende Unterleibsschmerzen als Zeichen einer Leberschädigung. Gleichzeitig können klinischen Werte, wie Lebertransaminasen, Laktatdehydrogenase, Bilirubinwert und Prothrombinzeit erhöht sein. Folgt keine umgehende Behandlung, so erleiden etwa 10 % der Patienten mit einer akuten Paracetamolvergiftung eine dauerhafte, schwere Leberschädigung. Etwa 10 bis 20 % dieser Patienten wiederum sterben an den Folgen eines Leberversagens. Seltener treten akute Nierenversagen auf.^[14] Das Risiko für die Entwicklung (terminaler) Nierenschäden steigt ab einer kumulativen Dosis von 0,5 bis 1 kg Paracetamol in Mischanalgetika. Andere leberunabhängige Symptome, die nach einer Paracetamolvergiftung beobachtet wurden, sind Herzmuskelanomalien und Pankreatitis.^[9]

Als Ursache für die Lebertoxizität von Paracetamol gilt sein Stoffwechselprodukt N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Die Bildung dieses leberschädigenden Metaboliten wird durch regelmäßigen Konsum von Alkohol und Arzneimitteln mit einer enzyminduzierenden Wirkung, wie beispielsweise Carbamazepin, noch verstärkt. Ein geeignetes Gegenmittel bei einer Paracetamolvergiftung ist N-Acetylcystein, dass toxische Paracetamolmetabolite, wie N-Acetyl-p-benzochinonimin, unter Bildung ungiftiger Konjugate abfängt. N-Acetylcystein gilt als wirksam, falls es innerhalb von zehn Stunden verabreicht wird. Verschiedene Behandlungsschemata empfehlen die Anwendung etwa 150 mg/kg Körpergewicht als Bolus und eine Gesamtdosis von 300 bis 1330 mg/kg Körpergewicht verteilt über 20 bis 68 Stunden. Zu diesem Zweck steht N-Acetylcystein zur intravenösen Verabreichung als auch zur oralen Anwendung (Brausetabletten) zur Verfügung. Unmittelbar bis etwa eine Stunde nach Einnahme einer Überdosis Paracetamol kann auch Aktivkohle angewendet werden.^[16]

[Bearbeiten] Pharmakologie

[Bearbeiten] Wirkungsweise (Pharmakodynamik)

Anders als die Schmerzmittel Acetylsalicylsäure (Aspirin^®) oder Ibuprofen besitzt Paracetamol eine lediglich unter Laborbedingungen feststellbare entzündungshemmende Wirkung und wird entsprechend nicht in die Gruppe der klassischen „nicht-steroidalen Entzündungshemmer“ (auch: nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR; engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) eingeordnet. Im Gegensatz zu den klassischen NSAR hat Paracetamol kaum Wirkung auf die periphere Cyclooxygenase. Aus diesem Grund sind die Nebenwirkungen (u. a. Magen-Darm-Ulzera) deutlich geringer ausgeprägt. Paracetamol hat auch praktisch keinen Einfluss auf die Aggregation der Blutplättchen und somit keine blutgerinnungshemmende Wirkung wie Acetylsalicylsäure.

Der genaue Wirkmechanismus von Paracetamol ist bis heute nicht bekannt. Bekannt ist, dass mehrere, kontrovers diskutierte Mechanismen zusammenspielen, und dass der schmerzstillende Effekt zu einem nicht unerheblichen Teil in Gehirn und Rückenmark zustande kommt.

[Bearbeiten] Hemmung von Cyclooxygenasen

Basierend auf den Entdeckungen John Vanes wurde lange Zeit angenommen, dass der schmerzstillende Effekt des Paracetamols auf die Cyclooxygenasen, die an Entzündungsreaktionen und der Schmerzentstehung beteiligte Enzyme sind, zurückzuführen ist.^[17] Die Cyclooxygenase-Enzyme sind über die Bildung von Schmerz- und Entzündungsmediatoren aus der Gruppe der Prostaglandine maßgeblich an der Schmerzweiterleitung ins Gehirn beteiligt.^[18] Mit einer Hemmung der Cyclooxygenasen konnte zwar die vergleichbare analgetische Wirkstärke von Paracetamol und saurer Nicht-Opioidanalgetika, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, erklärt werden, aber nicht die weitgehend fehlende antiinflammatorische Wirksamkeit und die ebenso weitgehend fehlenden gastro-intestinalen Nebenwirkungen des Paracetamols. Als Ursache für diese Unterschiede wurde eine voneinander abweichende Verteilung von Paracetamol und saurer Nicht-Opioidanalgetika in Körpergewebe angenommen, wobei Paracetamol sich gleichmäßig im Körper verteilt und saure Nicht-Opioidanalgetika sich im Sinne eines Drug Targetings beispielsweise im Magen und im entzündeten Gewebe anreichern.^[19] Eine weitere mögliche Erklärung wurde mit der Entdeckung des Cyclooxygenase-Isoenzyms COX-3, einer insbesondere in der Großhirnrinde vorkommenden Variante der COX-1, gefunden.^[20] Neueren Untersuchungen zu Folge soll eine schwach dämpfende Wirkung auf das Cyclooxygenase-Isoenzyms COX-1 und eine starke auf COX-2 in vivo für die Wirkungen von Paracetamol verantwortlich sein.^[1] Dies passt zu seiner schwachen Wirkung auf Thrombozyten (Blutplättchen).^[21]

[Bearbeiten] Wechselwirkungen mit dem Serotoninsystem

Weitere experimentelle Daten lassen vermuten, dass Paracetamol seine Effekte über eine Aktivierung serotoninerger schmerzhemmender Mechanismen vermittelt. Insbesondere Serotonin-Rezeptoren vom Typ 5-HT₃ sollen dabei eine wichtige Rolle spielen.^[22] Der schmerzhemmende Effekt wird dabei auf eine Projektion serotoninerger Neurone bis in das Rückenmark zurückgeführt. Diese Hypothese über den Mechanismus des Paracetamols zeigt Analogien zur Wirkweise von Opioiden, wie Morphin.^[23] Alternativ dazu kann ein schmerzstillender serotoninerger Effekt des Paracetamols auch als eine Folge der Hemmung der Prostaglandinfunktion interpretiert werden, da die meisten serotoninergen Neurone auch Prostanoidrezeptoren exprimieren.^[24]

[Bearbeiten] Wechselwirkungen mit dem Endocannabinoidsystem

Eine Wechselwirkung von Paracetamol mit dem körpereigenen Cannabinoidsystem (Endocannabinoid-System) wurde auf Grund einer zusätzlich zur analgetischen Wirkung existierenden schwachen euphorisierenden, entspannenden und beruhigenden Wirkung von Analgetika vom Anilin-Typ vermutet.^[23] In der Tat konnte eine Wechselwirkung von Paracetamol mit dem Endocannabinoidsystem in vivo nachgewiesen werden. So zeigt ein Metabolit des Paracetamols, das N-Arachidonoylphenolamin, welches insbesondere im Gehirn gebildet wird, eine antipyretische und analgetische Wirkung über eine indirekte Wirkung auf Cannabinoid-Rezeptoren. N-Arachidonoylphenolamin interagiert mit dem Vanilloid-Rezeptor TRPV1, der auf vielen, als Nozizeptoren fungierenden freien Nervenendigungen vorkommt und zusätzlich an der Regulation der Körpertemperatur beteiligt ist. Darüber hinaus hemmt dieser Paracetamolmetabolit die zelluläre Wiederaufnahme des Anandamid und führt somit zu einer Konzentrationserhöhung dieses endogenen Cannabinoids.^[25][26]

[Bearbeiten] Sonstige Wirkmechanismen

Neben einer Interaktion von Paracetamol mit Cyclooxygenasen, dem Serotonin-System und dem Endocannabinoidsystem wird ein hemmender Einfluss des Paracetamols auf eine durch Glutamat oder Substanz P verursachte Hyperalgesie als Ursache für seine analgetische Wirkung diskutiert. Zusätzlich ist Paracetamol an der Hemmung der Freisetzung des Botenstoffs Stickstoffmonoxid (NO) beteiligt.^[25]

[Bearbeiten] Pharmakokinetik

Die maximale Wirkkonzentration t_max von Paracetamol wird nach etwa 30 bis 60 Minuten nach oraler Gabe erreicht. Bei rektaler Anwendung, bei der eine Bioverfügbarkeit von 68 bis 88 % erreicht wird, werden maximale Plasmakonzentrationen nach circa 3 bis 4 Stunden erreicht.^[9] Die Plasmahalbwertszeit t_{1 / 2} liegt bei 1 bis 4 Stunden.^[27] Bei Frühgeborenen kann sie auf Grund eines noch nicht voll entwickelten Stoffwechselsystems deutlich darüber liegen.^[28]

Der Abbau von Paracetamol erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes im Rahmen einer Phase-II-Reaktion durch Verbindung mit Sulfat oder Glucuronsäure inaktiviert (Glucuronidierung) und dann über die Nieren ausgeschieden wird.

Die toxische Wirkung lässt sich auf ein in kleinen Mengen entstehendes Produkt zurückführen, das insbesondere über den Abbau über das Cytochrom-P450-Enzymsystem CYP 2E1 entsteht, das N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Dieser sehr reaktionsfähige Metabolit wird normalerweise sofort über die Reaktion mit dem Glutathion abgefangen und das entstandene Produkt über die Niere ausgeschieden. Glutathion steht jedoch nur in begrenztem Umfang in der Leber zur Verfügung und seine Nachbildung kann nicht genügend gesteigert werden. Daher erschöpft sich bei der akuten Überdosierung mit Paracetamol der Glutathion-Anteil. Das N-Acetyl-p-benzochinonimin reagiert nun mit Struktur- und Funktionsproteinen der Leberzellen, was zur Leberzellnekrose und klinischem Leberversagen führen kann. Ein chronischer Alkoholkonsum und enzyminduzierende Arzneistoffe verstärken die Verstoffwechselung von Paracetamol über das Cytochrom-P450-Enzymsystem zu N-Acetyl-p-benzochinonimin und verstärken somit die Toxizität von Paracetamol.^[14] Paracetamol selbst und die größeren Anteile der Abbauprodukte sind hingegen vollkommen unschädlich.

Die kombinierte Einnahme von Paracetamol und Acetylsalicylsäure bewirkt eine toxische Schädigung der Kapillarendothelien und Epithelzellen der Henle-Schleife in der Niere. Die missbräuchliche Verwendung (Abusus) von paracetamolhaltigen Kombinationsschmerzmitteln führt zu einer Vermehrung von Harnwegstumoren um einen Faktor 10. Die Häufung ist noch markanter für Nierenbeckentumoren und beträgt für diese Lokalisation das 50-fache verglichen mit Nicht-Abusern. Die Inzidenz von Harnblasentumoren ist ebenfalls erhöht.

[Bearbeiten] Anwendung in der Tierheilkunde

Auf Grund der potenziell leberschädigenden Wirkung sollte Paracetamol in der Tierheilkunde mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Katzen und Jungtieren führt die Gabe von Paracetamol sehr schnell zu Vergiftungen mit Methämoglobinbildung, Anämie, Hämoglobinurie, Leberschädigung, Gelbsucht, Atemnot und Herzrasen, da diese den Wirkstoff nur unzureichend glucuronidieren können. Bei Hunden ist die Wirkungsdauer sehr kurz (etwa 2 Stunden), so dass der Wirkstoff praktisch ohne sinnvolle Anwendung ist. Bei Schweinen kann Paracetamol eingesetzt werden und ist in Anhang II der Verordnung 2377/90 gelistet.^[29]

[Bearbeiten] Chemie

[Bearbeiten] Struktur

Die chemische Verbindung Paracetamol lässt sich durch die Summenformel C₈H₉NO₂ bzw. HO-C₆H₄-NH-CO-CH₃ beschreiben. Es ist ein Derivat des para-Aminophenols, also ein Phenol und damit ein Aromat; gleichzeitig ist es ein Derivat des Anilins. Daneben lässt sich Paracetamol auch als Acetamid, also als Amid der Essigsäure auffassen und leitet sich auch vom Acetanilid (Phenylacetamid) ab, das selbst auch als Fieber- und Schmerzmittel wirkt. Phenacetin und Paracetamol gehören zur Schmerzmittelgruppe der Anilinderivate.

[Bearbeiten] Stoffeigenschaften

Paracetamol ist ein weißer, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 170 °C. Es ist in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasser dagegen nur mäßig (14 g/L bei 20 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Es hat eine Dichte von 1,293 Gramm pro Kubikzentimeter und eine molare Masse von 151,165 Gramm pro Mol.^[2] Paracetamol ist als Phenol schwach sauer – der pH-Wert einer gesättigten, wässrigen Lösung liegt bei etwa sechs – und hat einen leicht bitteren Geschmack.

[Bearbeiten] Herstellung

p-Aminophenol lässt sich durch Nitrierung und anschließende Reduktion aus Phenol herstellen. Umsetzung mit Essigsäureanhydrid führt zum Paracetamol unter Abspaltung von Essigsäure.

Die Acetylierung ist nicht selektiv. Teilweise wird auch die Hydroxygruppe acetyliert. Man arbeitet mit einem Überschuss Essigsäureanhydrid, so dass alle Amino-Gruppen umgesetzt sind. Das teilweise bisacetylierte Produkt wird selektiv bei leicht erhöhtem pH-Wert zu Paracetamol hydrolysiert. Dabei macht man sich die Tatsache zu Nutze, dass Amide basenstabiler sind als die entsprechenden Ester.

[Bearbeiten] Handelsnamen

[Bearbeiten] Monopräparate

Acetalgin (CH), ben-u-ron (D, CH), Captin (D), Contac (D), Contra-Schmerz (CH), Dafalgan (CH), Dolprone (CH), Enelfa Dr. Henk (D), GRIPPEX (D), Mexalen (A), Mexa-Vit C (A), Panadol (CH), Parapaed (D), Perfalgan (D), RubieMol (A), Tylenol (USA) sowie zahlreiche Generika.

[Bearbeiten] Kombinationspräparate

• mit Acetylsalicylsäure: Fibrex (D), Thomapyrin (D)
• mit Butylscopolamin: Buscopan (D)
• mit Coffein: Azur (D), COPYRKAL (D), Neopyrin (D), Octadon (D), Prontopyrin (D), Vivimed (D)
• mit Codein: Contraneural (D), Gelonida (D), Nedolon (D), Optipyrin (D), Paracetamol comp. STADA (D), talvosilen (D), Titretta (D)
• mit Metoclopramid: Migraeflux MCP (D), Migräne-Neuridal (D), Migränerton (D), Migralave + MCP (D)
• mit Phenylephrin: Doregrippin (D)
• mit Tramadol: DOLEVAR (D), Zaldiar (D)

Mehrfachkombinationen:

• mit Acetylsalicylsäure und Coffein: Chephapyrin (D), dolomo (D), Dolopyrin (D), HA-Tabletten N (D), Melabon (D), Neuralgin (D), Novo Petrin (D), ratiopyrin (D), Thomapyrin CLASSIC (D), Thomapyrin INTENSIV (D), TITRALGAN (D)
• mit Ascorbinsäure, Coffein und Chlorphenamin: Grippostad (D)
• mit Coffein und Codein: Azur compositum (D)
• mit Acetylsalicylsäure und Ascorbinsäure: Grippal + C
• mit Guaifenesin, Phenylephrin und Ascorbinsäure: WICK DayMed Erkältungs-Getränk für den Tag (D)
• mit Phenylpropanolamin und Dextromethorphan: Basoplex Erkältungs-Kapseln (D)
• mit Dextromethorphan und Phenylpropanolamin: WICK DayMed Erkältungs-Kapseln (D)
• mit Doxylamin, Ephedrin, Dextromethorphan: WICK MediNait Erkältungssirup (D)
• mit Doxylamin und Dextromethorphan: WICK MediNait Erkältungssirup mit Honig- und Kamillenaroma (D)
• mit Phenylephrin und Dextromethorphan: Contac Erkältungs-Trunk Forte (D)
• mit Propyphenazon und Coffein: Saridon (D)
• mit Pheniramin, Phenylephrin, Ascorbinsäure: Neo Citran (A)

[Bearbeiten] Literatur

• Alfio Bertolini, Anna Ferrari, Alessandra Ottani, Simona Guerzoni, Raffaella Tacchi, Sheila Leone: Paracetamol: New Vistas of an Old Drug, in: CNS Drug Reviews 2006, 12, 250–275; PMID 17227290.
• Ernst Mutschler et al.: Mutschler – Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1. 

[Bearbeiten] Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} B. Hinz, O. Cheremina, K. Brune: Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man, in: FASEB J. 2008 Feb;22(2) S. 383–390; PMID 17884974.
2. ↑ ^{a b c d e f g h} Eintrag zu CAS-Nr. 103-90-2 in der GESTIS-Stoffdatenbank des BGIA, abgerufen am 27. November 2007 (JavaScript erforderlich).
3. ↑ ^{a b c} Paracetamol bei ChemIDplus
4. ↑ Von Mering J. (1893). Beiträge zur Kenntnis der Antipyretica. Ther. Monatsch. 7:577–587.
5. ↑ "A Festival of Analgesics." Chemical Heritage Foundation. 2001.
6. ↑ Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1982 an John Vane, Sune Bergström und Bengt I Samuelsson (englisch)
7. ↑ G. Dunea: Death over the counter, in: Br Med J 1983, 286, 211–212; PMID 6401533; PDF.
8. ↑ K. A. Wolnik, F. L. Fricke, E. Bonnin, C. M. Gaston, R. D. Satzger: The Tylenol tampering incident – tracing the source, in: Anal. Chem. 1984, 56, 466A–470A, 474A; PMID 6711821.
9. ↑ ^{a b c d e f g h i j k} Fachinformation (Mustertext des BfArM für Paracetamol), Stand: 10. Juni 2008.
10. ↑ Fachinformation: Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 400 mg/Coffein 50 mg Tabletten Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Stand 23. Januar 2008.
11. ↑ Fachinformation: Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 500 mg/Codeinphosphat-Hemihydrat 30 mg Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Stand 5. September 2008.
12. ↑ Fachinformation Zaldiar Filmtbletten, Grünenthal GmbH, Stand Juli 2008
13. ↑ R. Beasley: "Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme", in: Lancet 2008 Sep 20, 372 (9643), 1039–1048; PMID 18805332.
14. ↑ ^{a b c} Roberts, L. Jackson; Morrow, Jason D.: Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Gilman, Alfred; Goodman, Louis Sanford; Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, S. 687-732, New York: McGraw-Hill 2001, ISBN 0-07-112432-2
15. ↑ Williams, Roger Lawrence; Jean-Pierre Benhamou; Lee, William Thomas: Acute liver failure. Cambridge, UK: Cambridge University Press 1997, ISBN 0-521-55381-4
16. ↑ H. Kupferschmidt:Therapie der Paracetamolvergiftung Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum
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[Bearbeiten] Weblinks

• Paracetamol Information Centre
• History of paracetamol
• History & chemistry of paracetamol
• The Julius Axelrod Papers
• Superbrands (Panadol)

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