Praziquantel

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Strukturformel
Praziquantel
1:1-Gemisch aus (R)-Enantiomer (oben) und (S)-Enantiomer (unten)
Allgemeines
Freiname Praziquantel
Andere Namen
  • IUPAC: (RS)-2-(Cyclohexylcarbonyl)- 2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrazino [2,1-a]isochinolin-4-on
  • Latein: Praziquantelum
Summenformel C19H24N2O2
CAS-Nummer 55268-74-1 (Racemat)
PubChem 4891
ATC-Code

P02BA01

DrugBank DB01058
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, polymorphes, kristallines und hygroskopisches Pulver [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Anthelminthika

Eigenschaften
Molare Masse 312,41 g·mol−1
Schmelzpunkt
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [5]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [6][1]
keine Gefahrensymbole
R- und S-Sätze R: 52/53
S: 57​‐​59​‐​60​‐​61
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Praziquantel ist ein Anthelminthikum. Es wirkt gegen Plattwürmer (Plathelminthes) wie Bandwürmer (Cestoda) und Saugwürmer (Trematoda) (einschließlich der Pärchenegel (Schistosoma)). Die durch den Wirkstoff verursachte Öffnung der Calciumkanäle der kontraktilen Zellen der Wurmaußenhaut führt zur spastischen Lähmung des Wurmes und mithin zu dessen Tod und Austreibung mit dem Stuhl bei Innenschmarotzern (Endoparasiten).

Entwicklungsgeschichte[Bearbeiten]

Praziquantel wurde in den 1970er-Jahren im Rahmen einer Forschungskooperation der Bayer AG mit Merck entwickelt. 1980 wurde das Medikament unter dem Namen Biltricide erstmals vermarktet.[8]

Seit 2007 hat Merck 100 Millionen Tabletten in einem Praziquantel-Spendenprogramm bereitgestellt. Mittelfristig wird Merck der WHO rund 250 Millionen Tabletten pro Jahr zur Verfügung stellen, bis die Krankheit ausgerottet ist. Damit sollen die Voraussetzungen für eine flächendeckende Behandlung geschaffen werden. Bisher wurden 38 Millionen Kinder behandelt.

Gemeinsam mit dem Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut, Astellas Pharma Inc. und TI Pharma startete Merck 2012 eine internationale öffentlich-private Partnerschaft mit dem Ziel eine kleinkindgerechten Therapie zur Behandlung von Bilharziose zu entwickeln. Da diese mit den bisher vorhandenen Medikamenten nicht behandelt werden können, stellen Kleinkinder ein Reservoir für den Parasiten dar, das die Ausrottung erschwert. Diese Initiative wird von der Bill & Melinda Gates Foundation gefördert.

Synthese[Bearbeiten]

Eine vierstufige Synthese geht vom Isochinolin aus[9][10][7], wobei im ersten Schritt in Gegenwart von Kaliumcyanid mittels Cyclohexancarbonsäurechlorid eine N-Acylierung entsprechend der Reissert-Reaktion realisiert wird. Die resultierende Additionsverbindung wird dann in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, wobei die Cyclohexancarbonsäureamidfunktion umgelagert wird. Im dritten Schritt erfolgt eine zweite N-Acylierung mittels Chloressigsäurechlorid. Eine Ringschlußreaktion in Gegenwart von Triethylamin ergibt im letzten Schritt die Zielverbindung. Die Synthesesequenz führt zum Racemat.

Praziquantel synthesis 01.PNG

Die Auftrennung der Enantiomeren aus dem Racemat kann durch eine stufenweise Kristallisation aus Methanol bzw. durch eine kontinuierliche Gegenstromchromatographie über chirale Säulenmaterialien mit Hexan/Propanol-Gemischen erfolgen.[11]

Eigenschaften[Bearbeiten]

Binäres Phasendiagramm von chiralem Praziquantel.

Praziquantel ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere. Die (R)- und die (S)-Form zeigen einen Schmelzpunkt von 110,6 °C. Die Schmelzenthalpie beträgt 18,5 kJ·mol−1, die Schmelzentropie 48,18 kJ·mol−1·K−1.[2][3] Das Racemat weist einen Schmelzpunkt von 136,2 °C auf. Für das Racemat wurde eine Schmelzenthalpie von 25,7 kJ·mol−1 und eine Schmelzentropie von 62,89 kJ·mol−1·K−1 bestimmt.[2][3] Im Phasendiagramm zeigen sich zwischen Enantiomer und Racemat eutektische Schmelzen bei 101 °C mit einem Enantiomerengehalt von 14 %. Aus einer glasig erstarrten Schmelze des Racemats kann bei 90–100 °C eine zweite polymorphe Form mit einem Schmelzpunkt zwischen 133–135 °C erhalten werden.[12]

Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat. Die Löslichkeiten des Racemats bei 25 °C betragen in Wasser 0,4 g·l−1[13], in Methanol 158 g·l−1[3], in Ethanol 97 g·l−1[13] und in 2-Propanol 54 g·l−1[3]. Die Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit in Methanol ist in folgender Tabelle angegeben:[3]

T in °C 5,4 9,2 15,6 19,1 24,3 29,2 34,7 38,3
S in g·l−1 64,2 75,1 101,7 120,5 157,5 207,9 290,5 363,6

Die Kristallstruktur wurde bisher nur vom (R)- bzw. (-)-Enantiomer untersucht. Dieses kristallisiert in einem monoklinen Kristallgitter und liegt, resultierend aus der Kristallisation aus Methanol/Wasser als Hemihydrat vor.[14]

Anwendung[Bearbeiten]

Praziquantel wird peroral (also durch Schlucken) verabreicht. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt – je nach Leber- und Nierenfunktion – ein- bis zweieinhalb Stunden. Es muss je nach Art und Lokalisation des Parasiten in verschiedener Dauer und Dosis gegeben werden. Bei manchen Bandwürmern reicht schon die einmalige Behandlung mit niedriger Dosis (10–25 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht), bei Befall innerer Organe oder gar des Zentralnervensystems ist die Behandlung von bis zu zwei Wochen mit Höchstdosen von bis zu 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht indiziert.

Praziquantel wird auch veterinärmedizinisch eingesetzt, so auch zur Entwurmung von Aquarienfischen.[15][16]

Seit 2007 wird Praziquantel gezielt zur Ausrottung der Schistosomiasis (Bilharziose) eingesetzt.[17][18] Die Merck KGaA stellt dazu der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für zehn Jahre jährlich über 25 Millionen Praziquantel-Tabletten kostenlos zur Verfügung. Mit den Tabletten können 27 Millionen Kinder behandelt werden.[19] 2007 gab Merck bekannt, 200 Millionen Tabletten zu liefern[20]. 2012 stellte das Unternehmen jährlich 250 Millionen in Aussicht[21][22]

Bisher (Stand 2011) gibt es keine Anzeichen für eine Resistenzbildung bei den für den Menschen gefährlichen Schistosoma-Arten S. haematobium, S. mansoni und S. japonicum gegenüber Praziquantel.[23]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Gelegentlich bis häufig treten Leibschmerzen, Myalgien (Muskelschmerz), Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz oder Kopfschmerzen als Ausdruck der Wirkungen auf die menschlichen Calciumkanäle auf. Auch Schwäche, Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit sowie Temperaturerhöhung und Urtikaria (Nesselsucht) sind häufig. Selten Meningismus und Verwirrtheit.

Zur Nomenklatur der Häufigkeiten siehe Nebenwirkung.

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate

Biltricide (D), Cesol (D), Cysticide (D)

Tiermedizin

Anipracit, Aniprazol KH, Band-ex, Bihelminth, Caniquantel, Cestocur, Docatel, Dolpac, Droncit, Drontal, Equest Pramox, Equimax, Eqvalan duo, Fenprasel, Fenquantel, Furexel Combi, Milbemax, Plerion, Prazifen-Kombi, Prazinex, Praziquasel, Profender, Professional Tremazol, Strantel, Tremazol, Vermis-Ex, VetBancid

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Datenblatt PRAZIQUANTEL CRS (PDF) beim EDQM, abgerufen am 26. Juli 2008.
  2. a b c d Liu, Y.; Wang, X.; Wang, J.-K.; Ching, C.B.: Structural Characterization and Enantioseparation of the Chiral Compound Praziquantel In: J Pharm Sci. (2004) 93: 3039–3046. doi:10.1002/jps.20211.
  3. a b c d e f g Liu, Y.; Wang, X.; Wang, J.-K.; Ching, C.B.: Investigation of the Phase Diagrams of Chiral Praziquantel In: Chirality (2006) 18: 259–264. doi:10.1002/chir.20251.
  4. a b Eintrag zu Praziquantel in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  5. Datenblatt Praziquantel bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011 (PDF).
  6. Seit dem 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  7. a b c A. Klemmann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000),Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
  8. Merck.de: Praziquantel Oktober 2010.
  9. Seubert, J: DE 2457971 (7. Dezember 1974).
  10. Andrews, P.; Thomas, H.; Pohlke, R.; Seubert, J.: Praziquantel in Med. Res. Rev. 3 (1983) 147–200. doi:10.1002/med.2610030204.
  11. Bee-Gim Lim, Chi-Bun Ching, Reginald B.H. Tan, Siu-Choon NG: Recovery of (−)–Praziquantel from Racemic Mixtures by Continuous Chromatography and Crystallisation in Chem. Eng. Sci. 50 (1995) 2289–2298.
  12. Kuhnert–Brandstätter, M.; Geiler, M.; Wurian, I.: Beitrag zur mikroskopischen Charakterisierung und Identifizierung von Arzneimitteln unter Einbeziehungder UV–Spektroskopie in Sci. Pharm. 51 (1983) 34–41.
  13. a b Seubert, J.; Pohlke, R.; Loebich, F.: Synthesis and properties of praziquantel, a novel broad spectrum anthelmintic with excellent activity against Schistosomes and Cestodes in Cell. Mol. Life Sci. 33 (1977) 1036–1037. doi:10.1007/BF01945954.
  14. Meyer, T.; Sekljic, H.; Fuchs, S.; Bothe, H.; Schollmeyer, D.; Miculka, C.: Taste, A New Incentive to Switch to (R)-Praziquantel in Schistosomiasis Treatment in PLOS Neglected Tropical Diseases 3 (2009) e357. doi:10.1371/journal.pntd.0000357
  15. Andrew J. Mitchell und Melissa S. Hobbs: The Acute Toxicity of Praziquantel to Grass Carp and Golden Shiners. In: North American Journal of Aquaculture. Band 69, Number 3, Juli 2007, S. 203–206.
  16. A. George A. und P. Sparrow: Toxic Treatments in Aquaculture - (II) Praziquantel and its Impact on Goldfish in Baitproduction. In:J Fish Toxic Biochem. (4), 2005, S. 322–335.
  17. ava: Merck Serono will Bilharziose ausrotten. In: Ärzte Zeitung vom 30. Januar 2012
  18. eb: Merck KGaA unterstützt Kampf gegen Bilharziose. In: Ärzte Zeitung vom 15. Dezember 2011
  19. Merck und WHO beschließen Partnerschaft. In: Ärzte Zeitung vom 26. April 2007
  20. merck.de: Merck KGaA und WHO beschließen Partnerschaft zur Bekämpfung der Bilharziose in Afrika abgerufen am 21. Juni 2014
  21. merckgroup.com: Merck verzehnfacht Tablettenspende, um Bilharziose auszurotten. Abgerufen am 12. Februar 2012
  22. Zanzibar: gearing up to eliminate schistosomiasis. Bei: who.int vom 7. März 2012
  23. R. Liu, H. F. Dong u. a.: Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis. In: Parasites & vectors. Band 4, 2011, S. 201, ISSN 1756-3305. doi:10.1186/1756-3305-4-201. PMID 22004571. PMC 3207908 (freier Volltext). (Review).

Weblinks[Bearbeiten]

  • Eintrag zu Praziquantel bei Vetpharm, abgerufen am 11. August 2012.
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