Prion

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Der Titel dieses Artikels ist mehrdeutig. Weitere Bedeutungen sind unter Prion (Begriffsklärung) aufgeführt.

Prionen (vom engl. Proteinaceous Infectious particle sowie der Analogie zu Virion) sind Proteine, die im tierischen Organismus sowohl in normalen (physiologischen), aber auch anormalen und dann krankmachenden (pathogenen) Strukturen (Konformation) vorliegen können. Es handelt sich dabei also nicht um Lebewesen, sondern um organische Gifte (Toxine) mit virusähnlichen Eigenschaften.

Die pathogenen Prionen sind mit großer Wahrscheinlichkeit für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen, BSE („Rinderwahn“) beim Rind oder Scrapie (Traberkrankheit) bei Schafen verantwortlich. Allerdings konnte dies bislang noch nicht sicher nachgewiesen werden. 2007 ergaben sich neue Zweifel, ob der Gehalt eines Gewebes an pathogenen Prionen in jedem Fall mit dessen Infektiosität korreliert.[1][2]

Pathogene Prionen gelangen entweder durch kontaminierte Nahrung (dieser Infektionsweg ist am wahrscheinlichsten; andere Infektionswege wie etwa die Schmierinfektion konnten aber noch nicht ausgeschlossen werden) in den Körper (z. B. bei BSE, Chronic Wasting Disease oder Kuru) oder sie entstehen durch die spontane Umfaltung körpereigener Prionen (z. B. familiäre Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, familiäre Schlaflosigkeit).

Grundsätzlich sind pathogene Prionen von anderen Krankheitserregern wie Viren, Bakterien oder Pilzen zu unterscheiden, da sie keine DNA oder RNA enthalten. Sie sind nicht nur von großem wissenschaftlichem Interesse, sondern hatten durch die „BSE-Krise“ und die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auch starke Auswirkungen auf Gebiete wie Landwirtschaft, Verbraucherschutz, Medizin und Politik.

Physiologische (d. h. normale oder apathogene) Prionen haben zu 43 % die Struktur von Alpha-Helices. Die pathogenen Formen jedoch bestehen nur zu 30 % aus Alpha-Helices, zu 43 % bestehen sie aus Beta-Faltblatt-Strukturen. Die Gefahr der pathogenen Prionen besteht nun darin, dass sie in der Lage sind, die physiologischen, nicht pathogenen Prionen in pathogene umzuwandeln.

Die normalen Prionen kommen vermehrt im Hirngewebe vor, wodurch die eben beschriebenen Vorgänge tiefgreifende und schwerwiegende Folgen für den von der pathologischen Prionen(um)bildung betroffenen Organismus haben können (siehe Pathologie und Symptomatik). Neue Forschungsergebnisse um die US-amerikanische Forscherin Susan Lindquist zeigen, dass Prionen eine wichtige Rolle bei der Neurogenese (Entwicklung neuer Nervenzellen im Gehirn) spielen.

Die vereinfachte Prionhypothese und Besonderheiten der Prionkrankheiten[Bearbeiten]

Eines der zahlreichen im tierischen und menschlichen Körper vorkommenden Eiweiße heißt PrPC (Prion Protein cellular = zelluläres Prion-Protein). Es findet sich vor allem im Nervensystem speziell im Gehirn. Zwischen den verschiedenen Tierarten und gegebenenfalls auch innerhalb einer Tierart unterscheiden sich die Prionen mehr oder weniger geringfügig. PrPC kommt vor allem an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen, H2O2 und freien Radikalen. Des Weiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist, und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat.[3] Gerät dieses normale Eiweiß PrPC in Kontakt mit einem PrPSc genannten Eiweiß (Prion Protein Scrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrPC die Form von PrPSc an, „es klappt um“, es ändert seine Konformation. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrPC in PrPSc umgewandelt werden. Große Mengen an PrPSc wirken jedoch zerstörerisch auf das Gehirn, da sie unlöslich sind und sich in den Zellen ablagern. Infolgedessen sterben diese Zellen ab; es entstehen Löcher im Gehirn, eine schwammartige Struktur entsteht. Daher auch der Name dieser Krankheit: spongiforme Enzephalopathie, schwammartige Gehirnerkrankung. Prionerkrankungen enden stets tödlich.

Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:

  1. sporadisch, d. h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrPC faltet sich „zufällig“ in PrPSc um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
  2. genetisch, d. h. durch einen „Fehler“ im Erbmaterial: Das Gen PRNP, auf dem in Form von DNA die Information für die Herstellung von PrPC hinterlegt ist, kann eine Mutation enthalten. Das dann veränderte Protein ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die Mutation kann von den Eltern auf die Kinder vererbt werden. Beispiele sind die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI Fatal Familial Insomnia: Letale familiäre Insomnie).
  3. durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrPSc zu, kann dies das eigene PrPC wiederum in PrPSc umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrPSc es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Gut möglich ist dagegen eine Übertragung, wenn stark PrPSc-haltiges Material, also z. B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen, ins Blut oder schlimmstenfalls direkt ins Gehirn gelangt. Dies ist zum Beispiel bei der iatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Bei Operationen am Gehirn wurden durch nicht ausreichend sterilisierte Instrumente versehentlich Prionen von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel ist Kuru, eine Krankheit auf Papua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms führten sich dabei im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und damit hohe Mengen an PrPSc zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich die BSE („Rinderwahnsinn“). Nach der in der Wissenschaft als weitgehend gesichert anerkannten Theorie wurden diese PrPSc durch Tiermehl verbreitet, welches u. a. aus Kadavern von an Scrapie erkrankten Schafen hergestellt und dann an Rinder verfüttert wurde. Hinzu kam, dass man im Vereinigten Königreich die Verfahren zur Herstellung von Tiermehl so verändert hatte (niedrigere Temperatur bzw. Druck), dass diese PrPSc den Herstellungsprozess überstehen konnten. In geringerem Umfang haben sich wahrscheinlich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl bzw. durch Verfütterung von Teilen von erkrankten Rindern infiziert. Schließlich erkrankten besonders in Großbritannien auch Menschen wohl aufgrund des Verzehrs von Fleisch bzw. Hirn- oder Rückenmarksgewebe von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD). Schweizer Forscher entdeckten bei Versuchen mit Mäusen einen neuen Infektionsweg, über die Atemluft.[4] Ob auch so eine Infektion beim Menschen möglich ist, ist noch umstritten.

Auch die familiären Formen von Prionkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das in einem Menschen aufgrund der genetischen Disposition entstandene PrPSc bei Mäusen die Krankheit auslösen, wenn es zuvor ins Gehirn gespritzt wurde.

Prionen sind sehr widerstandsfähig gegen übliche Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise war. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist.

Die Prionhypothese gilt heute als relativ gesichert. Dass außer dem PrPSc noch ein weiterer Faktor eine Rolle spielt, kann jedoch noch nicht endgültig ausgeschlossen werden. Nachdem auch die intensive Suche nach Viren, Viroiden oder Nukleinsäure überhaupt erfolglos blieb, gibt es kaum noch Wissenschaftler, die diesen Weg weiter verfolgen. In der Öffentlichkeit kursieren gelegentlich Außenseitermeinungen wie etwa die Organophosphattheorie, nach der BSE im Zusammenhang mit Insektengiften steht, wofür es jedoch keine wissenschaftlichen Hinweise gibt.

Geschichte der Prionforschung[Bearbeiten]

Einzelne Prionkrankheiten wurden schon vor langer Zeit beschrieben (Scrapie, die Prionkrankheit des Schafes 1759 von Leopoldt; CJD 1920 von Creutzfeld), ohne dass man etwas über die Ursache dieser Krankheiten wusste oder sie in eine Gruppe einordnen konnte. Nachdem 1932 die Übertragbarkeit von Scrapie nachgewiesen und 1957 erstmals Kuru beschrieben worden war, wurde in den 60er Jahren die Ähnlichkeit dieser Krankheiten festgestellt und Kuru ebenfalls experimentell auf Affen übertragen. Obwohl es auch erste Anhaltspunkte für einen nukleinsäurefreien Erreger gab, ging man allgemein am ehesten von Lentiviren als Ursache aus.

Die 1982 von Stanley Prusiner veröffentlichte „Prionhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben. Politiker versuchten, ihre Versäumnisse in Prävention und Verbraucherschutz unter anderem durch großzügige Ausgaben im Bereich der Prionforschung wettzumachen. Zahlreiche Arbeitsgruppen wurden neu eingerichtet, Zentren erbaut und Verbünde gegründet; die Zahl der Personen, die sich mit Prionen beschäftigten, nahm stark zu. Das im Zuge der BSE-Krise von der Politik verstärkt zur Verfügung gestellte Geld führte zu Fortschritten in der Prionforschung, die anderweitig nicht in diesem Tempo hätten erreicht werden können.[5]

Struktur des Prion-Proteins[Bearbeiten]

Schematische 3D-Darstellung des strukturierten Bereiches von PrPC. Die beiden Subdomänen des Proteins sind unterschiedlich gefärbt; rot: Faltblatt 1, Helix 1, Faltblatt 2; blau: Helix 2 und 3. Grundlage der Darstellung ist die mit NMR aufgeklärte Struktur 1QM3.[6]

Es handelt sich um ein beim Menschen aus 253 Aminosäuren (AS) bestehendes Glykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird. Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85 % oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z. B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und -verlauf mitentscheidend ist. PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäure-Primärsequenz. Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins, das PrPSc ist schlechter wasserlöslich (weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei der α-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen), weitestgehend resistent gegenüber vielen Desinfektionsmitteln, ionisierender und UV-Strahlung, hitzestabil (feuchte Hitze (131 °C)) in zur Sterilisation in der Medizin eingesetzten Autoklaven zerstört das PrPSc erst nach zwei Stunden, so dass medizinische Instrumente viermal hintereinander autoklaviert werden müssen, bei trockener Hitze wird das Prion bei 200 °C erst nach 60 Minuten inaktiviert) und durch Proteasen nur schwer verdaulich (Proteasen können ein Protein am besten im entfalteten Zustand „zerschneiden“, die Denaturierung im Körper ist jedoch durch die veränderte Sekundärstruktur schlechter möglich). PrPC ist vor allem an Synapsen lokalisiert. Die PrPC spielen laut neuster Erkenntnisse eine Rolle bei der Bildung von Blut-bildenden Stammzellen (s. u.). Prionprotein-Knockoutmäuse zeigen nach einem Schlaganfall eine verlangsamte Genesung, zudem neigen die Mäuse zu Fettleibigkeit. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse. Laut einer Veröffentlichung von US-Forschern in der Fachzeitschrift PNAS erhalten normale Prion-Proteine die Regenerationsfähigkeit von blutbildenden Stammzellen. In diesen Zellen treten Prionen in der Zellmembran auf und erfüllen offenbar keine wichtigen Aufgaben – zumindest solange der Körper gesund ist.

Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten[Bearbeiten]

Prionkrankheiten sind vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und (am auffallendsten beim Menschen) kognitive Probleme bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse (schwammartige) Veränderungen und, je nach Krankheit, unterschiedlich ausgeprägte Ablagerungen wie Amyloide, Kuru-Plaques und floride Plaques.

Auswahl aktueller Forschungsgebiete[Bearbeiten]

Funktion des PrPC; genaue Struktur von PrPC und PrPSc; Übertragungswege; Blut-(Schnell-)Tests; Therapieoptionen; Möglichkeiten zur Prävention, Risikoabschätzung und Überwachung sowie die Prion-assoziierte Proteine durch 2D-Gelelektrophorese zur Klärung der Pathogenese des PrPc zu PrPSc. Es wird angenommen, dass die Ansteckung mit der Prionenkrankheit durch Prion-assoziierte Proteine erfolgt und nicht durch das eigentliche Prionprotein.

Literatur[Bearbeiten]

  • Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionen und Prionenkrankheiten. de Gruyter, Berlin/New York 2001, ISBN 3-11-016361-6
  • Martin H. Groschup: Prion diseases – diagnosis and pathogenesis. Springer, Wien 2000, ISBN 3-211-83530-X
  • Claudio Soto: Prions – the new biology of proteins. CRC, Taylor & Francis, Boca Raton 2006, ISBN 0-8493-1442-9
  • Sylvain Lehmann: Techniques in prion research. Birkhäuser, Basel 2004, ISBN 3-7643-2415-5
  • Andrew F. Hill: Prion protein protocols. Humana Press, Totowa 2008, ISBN 978-1-58829-897-3

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Barron RM et al.: High titres of TSE infectivity associated with extremely low levels of PrPSc in vivo. J Biol Chem. 2007 Oct 8. PMID 17923484
  2. Piccardo P et al.: Accumulation of prion protein in the brain that is not associated with transmissible disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 13;104(11):4712-7. PMID 17360589.
  3. vergl. Reactive Oxygen Species-mediated β-Cleavage of the Prion Protein in the Cellular Response to Oxidative Stress, Journal of Biological Chemistry Vol. 280, NO.43, pp 35914-35921
  4. vergl. Aerosols Transmit Prions to Immunocompetent and Immunodeficient Mice, PLoS Pathog 7(1): e1001257. doi:10.1371/journal.ppat.1001257
  5. Stephan Schröder-Köhne: Fortschritte in der Prionenforschung. Vom 21. April 2005
  6. Protein Data Bank: Human Prion Protein Fragment 121-230

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Prions – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien