Rivaroxaban

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Strukturformel
Strukturformel von Rivaroxaban
Allgemeines
Freiname Rivaroxaban
Andere Namen
  • IUPAC: (S)-5-Chlor-N-{2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl] -1,3-oxazolidin-5- ylmethyl}thiophen-2-carbamid
  • Latein: Rivaroxabanum
Summenformel C19H18ClN3O5S
CAS-Nummer 366789-02-8
PubChem 6433119
ATC-Code

B01AX06

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antikoagulans

Eigenschaften
Molare Masse 435,88 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Rivaroxaban (Handelsname Xarelto®; Hersteller Bayer AG) ist ein Arzneistoff zur Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulation). Die Substanz ist ein ein direkter Faktor Xa-Inhibitor und gehört damit zur Gruppe der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), die auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet werden.

Die Substanz ist zugelassen zur Prophylaxe venöser Thrombosen und Embolien (Venöse Thromboembolie, VTE) bei Patienten mit Hüftgelenks- oder Kniegelenksersatz, zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und zur Akut- und Langzeitbehandlung von Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Der Arzneistoff wird in Form einer Tablette eingenommen (orale Applikation).

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten]

Es handelt sich um eine Substanz aus der Gruppe der Oxazolidinone. Rivaroxaban wird enteral resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus von Cytochrom P450 3A4. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (80–100 %) mit einer Spitzenkonzentration im Serum nach 2−4 Stunden und einer Halbwertzeit von 7−11 Stunden. Im Plasma liegt es zu 95 % an Eiweiß gebunden vor und wird zu ca. 30 % renal eliminiert. Es hat daher auch bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30-80 ml/min.) keinen erhöhten Plasmaspiegel. Als direkter Inhibitor des Faktor Xa wirkt Rivaroxaban Antithrombin-unabhängig.[2]

Klinische Studien[Bearbeiten]

Ein 2008 abgeschlossenes klinisches Phase-III-Studienprogramm mit vier Studien untersuchte, ob Rivaroxaban-Patienten nach großen orthopädischen Operationen (z. B. Patienten, die ein künstliches Kniegelenk bzw. ein künstliches Hüftgelenk erhalten) Vorteile bietet. Ergebnis: Im Vergleich zur derzeitigen Standardtherapie mit niedermolekularem Heparin (hier wurde Enoxaparin getestet) wird das Risiko für den kombinierten Endpunkt aus tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder Tod durch Thromboembolien nahezu halbiert. Die Ergebnisse waren in allen vier Studien signifikant, werden jedoch hauptsächlich durch die Reduktion klinisch irrelevanter Thrombosen erreicht. In diesen Studien fanden sich zwischen Vergleichstherapie und Rivaroxaban kein signifikanter Unterschied beim Auftreten von Nebenwirkungen (z. B. größere Blutungen).[3][4][5]

Weitere Studien zur Therapie der tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, zur Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, zur Therapie des akuten Koronarsyndroms sowie zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern laufen derzeit.[6][7]

In der Rocket-AF-Studie, deren Ergebnisse 2010 auf der Jahrestagung der American-Heart-Association vorgestellt wurde, war Rivaroxaban nicht schwächer wirksam als Warfarin (ähnlich dem in Deutschland bekannteren Marcumar) in der Prävention von Schlaganfällen und peripheren Embolien. Die Rate von Blutungen und anderen Nebenwirkungen war gleich. Unter Rivaroxaban traten weniger intrakranielle und tödliche Blutungen auf.[8]

Zulassungsstatus[Bearbeiten]

Nach positivem Votum des europäischen Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP)[9] wurde Rivaroxaban 2008 unter dem Handelsnamen Xarelto® von der Bayer AG in Kooperation mit Janssen Pharmaceutica "... zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen..." durch die Europäische Kommission zugelassen.[10]

Anfang 2011 hat der Hersteller bei der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern eingereicht. Außerdem wurde die Zulassung zur Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose und zur Prävention der rezidivierend auftretenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie bei der EMA beantragt. Zudem ist der Wirkstoff zur Behandlung der Lungenembolie auch ohne Thrombosenachweis zugelassen.[11] Die entsprechende Zulassung für beide Indikation erhielt Bayer im Dezember 2011.

Bereits im November 2011 erfolgte die Zulassung zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern in den USA seitens der FDA.[12]

Im Mai 2013 wurde von der Europäischen Kommission die Genehmigung für den Einsatz von Rivaroxaban in Kombination mit einer Standardtherapie zur Antithrombozytenaggregation als Sekundärprophylaxe nach Akutem Koronarsyndrom erteilt.

Arzneiverordnungs-Report[Bearbeiten]

Im Arzneiverordnungs-Report 2009 wurde Rivaroxaban mit der Bewertung A ( = innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz) versehen. Von 29 im Jahr 2008 neu zugelassenen Arzneimitteln haben 7 die Bewertung A ( = innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz), 6 die Bewertung B ( = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften), 15 die Bewertung C ( = Analogpräparat mit keinen oder nur geringen Unterschieden) und eines die Bewertung D ( = nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert) erhalten.[13]

Bewertung / Kritik[Bearbeiten]

In einer Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) aus dem Jahr 2013 heißt es: Bei Behandlungszeiten bis zu drei Monaten ist Rivaroxaban durch den Wegfall eines regelmäßigen Monitorings leichter handhabbar, allerdings kann die fehlende Kontrollierbarkeit des Gerinnungsstatus auch von Nachteil sein. In der Anwendung ab drei Monaten müssen die erheblich höheren Therapiekosten berücksichtigt werden.[14]

Im September 2013 wiesen die Hersteller der "neuen oralen Antikoagulanzien" (Apixaban, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban) in einem gemeinsamen, mit den zuständigen Arzneimittelbehörden abgestimmten Informationsbrief darauf hin, dass Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studien und aus der Praxis gezeigt haben, dass auch bei den neuen oralen Antikoagulantien ein signifikantes Risiko für schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge, besteht. Um das Blutungsrisiko zu minimieren, müssen die verordnenden Ärzte das Blutungsrisiko der Patienten individuell beurteilen und die Angaben zu Dosierung und Gegenanzeigen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beachten. Gemeinsam sind allen neuen oralen Antikoagulantien die folgenden Gegenanzeigen:

  • akute, klinisch relevante Blutungen
  • Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden
  • gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulantien wie zum Beispiel Heparinen oder Vitamin-K-Anagonisten (mit wenigen Ausnahmen).

Auch eine Nierenfunktionsstörung kann eine Gegenanzeige darstellen, allerdings gelten hierbei für die drei Arzneimittel unterschiedliche Empfehlungen.[15]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gab im September 2013 bekannt, dass eine steigende Zahl von Verdachtsfällen im Zusammenhang mit dem Gerinnungshemmer registriert wurden, berichtet der Spiegel. Demnach sollen seit Anfang 2013 968 Fälle unerwünschter Nebenwirkungen mit 72 Todesfällen aufgetreten sein, im Vergleich zu 750 Verdachtsberichten und 58 Todesfällen im Jahr 2012. Das Bundesinstitut sehe aber keine sicheren Belege für einen „Kausalzusammenhang zwischen Arzneimittel und Nebenwirkung“.[16]

Berater der amerikanischen Aufsichtsbehörde Food and Drug Administration (FDA) kamen im März 2009 zu dem Ergebnis, dass Xarelto gegenüber dem seit langem verwendeten Gerinnungshemmer Warfarin (in Deutschland bekannter ist der verwandte Wirkstoff Phenprocoumon, Handelsname Marcumar) keinen therapeutischen Zusatznutzen bietet. Schlaganfälle kann Xarelto nicht häufiger verhindern als die etablierten und kostengünstigen Mittel. Zudem liegen bislang keine Langzeitstudien zu den Nebenwirkungen von Xarelto vor.[17] Nach Meinung der FDA-Experten werfen die von BAYER eingereichten Studien insbesondere Fragen zu Herzinfarkt- und Blutungsrisiken auf.

Gegenanzeigen[Bearbeiten]

Bei rückenmarksnahen Regionalanästhesie-Verfahren (Spinalanästhesie bzw. Periduralanästhesie) sollte Rivaroxaban 22–26 Stunden vorher abgesetzt werden und frühestens vier bis sechs Stunden nach dem Eingriff wieder gegeben werden.[18]

Antagonisierung[Bearbeiten]

Eine Überdosierung mit Rivaroxaban kann durch seine pharmakodynamischen Eigenschaften zu Blutungskomplikationen führen. Ein spezifisches Antidot, das die pharmakodynamischen Eigenschaften des Rivaroxabans aufhebt, ist nicht verfügbar.

Zur Frage der Antagonisierung der Rivaroxaban-Wirkung kann, nur basierend auf Labordaten und ohne studienbelegte Erfahrungen bei blutenden Patienten, eine Gabe von 3000 U Prothrombinkonzentrat (PPSB) (PCC)[19] erwogen werden.[20]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Rivaroxaban: A New Oral Factor Xa Inhibitor, von Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal.
  3. E. Perzborn, D. Kubitza, F. Misselwitz: Rivaroxaban. A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. In: Hämostaseologie Band 27, Nummer 4, September 2007, S. 282–289, ISSN 0720-9355. PMID 17938768.
  4. M. R. Lassen, W. Ageno, L. C. Borris, J. R. Lieberman, N. Rosencher, T. J. Bandel, F. Misselwitz, A. G. Turpie: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. In: The New England journal of medicine Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S. 2776–2786, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa076016. PMID 18579812.
  5. B. I. Eriksson, L. C. Borris, R. J. Friedman, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, T. J. Bandel, H. Beckmann, E. Muehlhofer, F. Misselwitz, W. Geerts: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. In: The New England journal of medicine Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S. 2765–2775, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa0800374. PMID 18579811.
  6. B. I. Eriksson, L. C. Borris, O. E. Dahl, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, E. Muehlhofer, C. Dierig, F. Misselwitz, P. Kälebo: A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. In: Circulation Band 114, Nummer 22, November 2006, S. 2374–2381, ISSN 1524-4539. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. PMID 17116766. Volltext (HTML) Volltext (PDF; 508 kB)
  7. G. Agnelli, A. Gallus, S. Z. Goldhaber, S. Haas, M. V. Huisman, R. D. Hull, A. K. Kakkar, F. Misselwitz, S. Schellong: Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. In: Circulation Band 116, Nummer 2, Juli 2007, S. 180–187, ISSN 1524-4539. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668020. PMID 17576867. Volltext (HTML) Volltext (PDF; 453 kB)
  8. Diabetes Congress-Report, Ausgabe 1, Februar 2011, Seite 26ff, Kirchheim-Verlag.
  9. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (PDF; 33 kB) Summary of Positive Opinion for XARELTO (engl.).
  10. Summary of the European Public Assessment Report (EPAR): Xarelto (engl.).
  11. Bayer beantragt EU-Zulassung für Rivaroxaban. Pressearchiv Bayer HealthCare, abgerufen am 23. Februar 2011.
  12. Xarelto in den USA bei Vorhofflimmern zugelassen. Deutsches Ärzteblatt Online Nachrichten, abgerufen am 8. November 2011.
  13. U. Schwabe, D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2009. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2009.
  14. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Xarelto (Rivaroxaban) (PDF; 737 kB), Stand: 10. Juli 2013.
  15. Informationsbrief zu Risikofaktoren für das Auftreten von Blutungen vom 5. September 2013. Abgerufen am 9. September 2013 (PDF; 2,5 MB).
  16. Unerwünschte Nebenwirkungen: Bayer-Blutverdünner Xarelto unter Verdacht. Artikel auf Spiegel.de
  17. FDA staff fears over bleeding risk of Bayer/J&J’s rivaroxaban
  18. Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe - Thrombozytenaggregationshemmer - Bedeutung fürdie Anästhesie. In: AINS - Anästhesiologie · Intensivmedizin · Notfallmedizin · Schmerztherapie. 47, 2012, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414.
  19. Therapieschemata zur Antagonisierung der Wirkung. Online
  20. M. Levi; et al.: Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011; 9: 1705–1712.

Weblinks[Bearbeiten]

  • www.xarelto.de (offizielle Webseite zum Arzneimittel von Bayer HealthCare)
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