Sichelzellenanämie

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Klassifikation nach ICD-10
D57.0 Sichelzellenanämie mit Krisen

Hb-SS-Krankheit mit Krisen

D57.1 Sichelzellenanämie ohne Krisen
D57.2 Doppelt heterozygote Sichelzellenkrankheit
D57.3 Sichelzellen-Erbanlage

Heterozygotes Hämoglobin S

D57.8 Sonstige Sichelzellenkrankheiten
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Die Sichelzellenanämie (med.: Drepanozytose), auch Sichelzellanämie (englisch: sickle cell anemia) ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Sie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien (Störungen des Hämoglobins) und führt zu einer korpuskulären hämolytischen Anämie. Bei den Betroffenen liegt eine Mutation der β-Kette des Hämoglobins vor. Es können entweder alle β-Ketten betroffen sein (schwere, homozygote Form) oder nur ein Teil (mildere, heterozygote Form).

Eigenschaften[Bearbeiten]

sichelförmige rote Blutkörperchen
Blutausstrich bei Sichelzellanämie

Die Betroffenen bilden ein abnormes Hämoglobin (Sichelzell-Hämoglobin, HbS), das bei Sauerstoffmangel zur Bildung von Fibrillen neigt. Dabei verformen sich die roten Blutzellen durch die enthaltenen Fasern zu sichelförmigen Gebilden, verklumpen miteinander und verstopfen kleine Blutgefäße,[1] wodurch eine Entzündung entsteht.[2] Durch die Verklumpung und Gefäßverstopfung kann es bei der homozygoten Form zu anfallsartigen schmerzhaften, z. T. lebensbedrohlichen Durchblutungsstörungen (Sichelzellkrisen) kommen,[3] die unter anderem zu venösen Thrombosen führen können.[4] Heterozygot Betroffene, bei denen nur eines der beiden Hämoglobin-Gene verändert ist, sind vor den schweren Verlaufsformen der Malaria geschützt. Dadurch ist das mutierte Hämoglobin-Gen in Malariagebieten relativ verbreitet.

Die Zerstörung roter Blutkörperchen führt zu einer schweren chronischen Blutarmut (hämolytische Anämie). Aufgrund der Neigung des Hämoglobin S zur Polymerisation und der sichelförmigen Deformierung der Erythrozyten kommt es zu Verschlüssen kleiner Arterien mit rezidivierenden Durchblutungsstörungen. Dies führt zu starken Schmerzen und Schäden in multiplen Organsystemen: Gehirn (ischämischer Schlaganfall), Milzinfarkt, Lunge (Lungenentzündung, pulmonale Hypertonie), Auge, Herz- und Nierenversagen, Muskel, Knochen (Osteonekrose) oder Priapismus. Die Lebenserwartung ist vermindert.[5] Eine Glomerulopathie mit Hyperfiltration tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten mit homozygotem Phänotyp schon in der Kindheit auf. Schäden im Bereich des Nierenmark führen zu Papillennekrosen, Verlust der Konzentrationsfähigkeit der Nieren und blutigem Urin (Makrohämaturie). Schäden im Bereich der Nierenkörperchen (Glomeruli) führen zu vermehrter Eiweißausscheidung im Urin (Mikro- und Makroalbuminurie, nephrotisches Syndrom). Bei der feingeweblichen Untersuchung ist die vorherrschende glomeruläre Schädigung die fokal segmentale Glomerulosklerose. Bei bis zu einem Drittel der Patienten kommt es in den ersten Lebensjahrzehnten zum Auftreten einer Proteinurie, in fünf Prozent zu einem terminalen Nierenversagen.[6][7]

Nur homozygote Träger des Sichelzellgens zeigen diese starke Ausprägung der Krankheit, bei der das gesamte Hämoglobin abnormes Sichelzellhämoglobin (irreguläres Hämoglobin) ist. In heterozygoten Trägern ist nur etwa ein Prozent aller Erythrozyten deformiert. Die Symptome verschlimmern sich erheblich, wenn die Patienten körperlich stark aktiv sind oder sich in großen Höhen befinden. Dies liegt daran, dass sich die Sichelform der Erythrozyten bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck bildet, weil unter diesen Bedingungen das Hämoglobin faserig ausfällt (die Löslichkeit von Hämoglobin bei Sichelzellanämie ist 25-fach geringer als die Löslichkeit von normalem Hämoglobin).

Etwa ab dem sechsten Lebensmonat, wenn der Abbau des fetalen Hämoglobins bereits weit fortgeschritten ist, können erstmals Symptome auftreten. Sie äußern sich dann meist in einer sogenannten Sichelzellkrise: Durch äußere Einflüsse wie z. B. Anstrengung sinkt der Sauerstoffpartialdruck im Blut, die Sichelzellen werden hämolytisch.

Ursache[Bearbeiten]

Bei der Sichelzellenanämie ist an der Position sechs der β-Globin-Protein-Untereinheit des Hämoglobins die Aminosäure Glutaminsäure durch Valin ersetzt. Die Bezeichnung dieser Variante in offizieller genetischer Nomenklatur lautet HBB-p.E6V. Die betroffenen Erythrozyten verformen sich bei abnehmendem Sauerstoffpartialdruck sichelförmig, verfangen sich leicht in den Kapillaren und lysieren überdies sehr schnell. Durch die Hämolyse werden Hämoglobin, Araginase und freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid etwa 1000-mal stärker als intrazelluläres und Araginase verwandelt Stickstoffmonoxid zu Nitrit und Nitrat. Stickstoffmonoxid ist der wichtigste Vasodilatator und die Konzentrationsabnahme führt zur Gefäßverengung und somit zu Durchblutungsstörungen.

Das Sichelzellenhämoglobin wird als HbS bezeichnet im Gegensatz zum HbA, dem normalen Hämoglobin des erwachsenen Menschen. Heterozygote Träger des Merkmals bilden neben dem HbS auch HbA in ausreichender Menge, um die Funktion der Erythrozyten bei diesen Menschen weitgehend aufrechtzuerhalten.

Genetik[Bearbeiten]

Sichelzellenanämie ist ein autosomal-kodominantes Erbleiden.

  1. Das Erbgut eines Gesunden enthält die beiden unvollständig dominanten (auf molekularem Niveau sind A und a kodominant) Allele (AA) für das Hämoglobin A. Seine roten Blutkörperchen sind stets elastisch.
  2. Ein Überträger (Konduktor) mit dem Genotyp Aa (=heterozygot) enthält sowohl das Allel A als auch das mutierte Allel a, welches das veränderte Hämoglobin S verursacht. Seine roten Blutkörperchen enthalten HbA und HbS im Verhältnis 1:1. Unter Normalbedingungen zeigen die roten Blutkörperchen keine Veränderungen, die Krankheit kommt nicht zum Ausbruch. Erst unter sehr starkem Sauerstoffmangel verformen sich die roten Blutkörperchen zu sichelförmigen Gebilden, was die Durchblutung der Organe beeinträchtigt.
  3. Ein Träger des Genotyps aa (homozygot) stellt nur das veränderte HbS her. Schon unter physiologischem Sauerstoffmangel, wie er z. B. in den Kapillaren sauerstoffverbrauchender Organe herrscht, kommt es zu einer starken Verformung der roten Blutkörperchen. Sie verlieren ihre Elastizität und verhaken leicht miteinander. Dadurch kommt es zu einem Verschluss der Kapillaren. Unter normalen Bedingungen ist das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen stets fein verteilt. Bei abnehmendem pH-Wert und Sauerstoffgehalt des Blutes kommt es beim HbS zu einer Verklumpung der Hämoglobinmoleküle zu stäbchenförmigen, kristallinen Gebilden. Dadurch wird der Erythrozyt sichelförmig verformt und verliert seine Elastizität.

Diagnose[Bearbeiten]

Die Diagnose der Sichelzellanämie erfolgt zunächst anamnestisch, wobei die Herkunft und andere Fälle der Erkrankung in der Familie erfragt werden sollten; danach klinisch anhand der gebotenen Symptome und schließlich im Labor, wo in einem Blutbild eine hämolytische Anämie erscheinen kann und bei Untersuchung des Blutes unter dem Mikroskop die typisch geformten Drepanozyten erscheinen - insbesondere, wenn das Blut für 24 h unter Sauerstoffabschluss gelagert wurde (Sichelzelltest). Außerdem kann eine Elektrophorese des Hämoglobins die veränderten Moleküle beweisend identifizieren. Schließlich kann auch der Genabschnitt für das Hämoglobin in einer Restriktionsanalyse untersucht werden und die Punktmutation auf der Ebene der DNA aufzeigen.

Stammbaumanalyse[Bearbeiten]

Sind die Genotypen der Eltern bekannt, kann mit Hilfe des Hardy-Weinberg-Gesetzes die Wahrscheinlichkeit berechnet werden, mit der die Sichelzellenanämie bei einem Kind auftritt:

Genotyp der Eltern Genotypen der Kinder Phänotyp der Kinder und Vererbungswahrscheinlichkeiten
AA x AA
AA
100 % gesunde Kinder
AA × Aa
AA
50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind gesund ist
Aa
50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an der milderen, heterozygoten Form leidet
Aa × Aa
AA
25 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind gesund ist
Aa
50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an der milderen, heterozygoten Form leidet
aa
25 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von der schwereren, homozygoten Form betroffen ist
AA × aa
Aa
100 % alle Kinder leiden an der milderen, heterozygoten Form
Aa × aa
Aa
50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an der milderen, heterozygoten Form leidet
aa
50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von der schwereren, homozygoten Form betroffen ist
aa × aa
aa
100 % Die Kinder haben mit Sicherheit die schwerere, homozygote Form

Sichelzelltest[Bearbeiten]

Das zu untersuchende Blut wird mit EDTA versetzt und über 24 Stunden unter Sauerstoffabschluss gelagert. Durch den eintretenden Sauerstoffmangel in den Erythrozyten entstehen die Sichelformen der Zellen, die im Mikroskop bei 40-facher Vergrößerung gut erkannt werden können. Zusätzlich kann durch Zugabe von Natriumdisulfit (Natriummetabisulfit[8]) der Effekt der Sichelzellbildung beschleunigt werden.[9]

Gelelektrophorese[Bearbeiten]

Da erst unter extremem Sauerstoffmangel eine Veränderung der roten Blutkörperchen von Überträgern (Genotyp Aa) auftritt, lässt sich durch Untersuchung der roten Blutkörperchen unter dem Mikroskop der Genotyp AA nicht vom Genotyp Aa unterscheiden. Dagegen lässt sich mit Hilfe der Elektrophorese eindeutig der Genotyp bestimmen: Dazu wird den Probanden Blut entnommen und aufbereitet, bis reines Hämoglobin vorliegt. Dieses wird auf ein Gel aufgetragen. Im elektrischen Feld wandern die beiden Hämoglobinsorten unterschiedlich weit, da HbS aufgrund seiner Mutation langsamer ist als HbA.

Elektrophorese Sichelzellenanämie

Restriktionsanalyse[Bearbeiten]

Der Abschnitt des β-Globin-Gens enthält eine Schnittstelle für das Restriktionsenzym MstII mit der Erkennungssequenz 5'-CCTNAGG-3’ (wobei N für eine beliebige Base steht). Durch die Punktmutation wird die Schnittstelle für MstII zerstört. Das bedeutet, dass die Mutation einen Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus (RFLP) zur Folge hat.

Vorgehen:

  1. Isolierung der DNA
  2. Vervielfältigung durch PCR (Polymerasekettenreaktion)
  3. Zugabe von MstII
  4. Fragmentlängenanalyse per Gelelektrophorese, wobei mutierte DNA-Fragmente aufgrund ihrer größeren Länge weniger Weg zurücklegen als die DNA-Fragmente gesunder Personen

Verbreitung[Bearbeiten]

Auffallend ist, dass in Gebieten der Malaria das Sichelzellenallel relativ häufig ist. Daraus wurde geschlussfolgert, dass es gegen Malaria eine Resistenz verleiht, sodass die gesunden Überträger (Aa) Trägern des Sichelzellenallels in diesen Gebieten einen Evolutionsvorteil (den sogenannten Heterozygotenvorteil) gegenüber denen ohne Sichelzellenallel (Genotyp AA), die eher an Malaria sterben, und auch gegenüber den an Sichelzellenanämie Leidenden (Genotyp aa) haben, die vorzeitig an Sichelzellenanämie sterben. In Afrika gibt es beispielsweise Gegenden, in denen fast ein Drittel der Bevölkerung heterozygot für dieses Merkmal ist. In den anderen Weltgegenden kommt das Sichelzellenallel praktisch nicht vor, da hier dieser Selektionsvorteil aufgrund der fehlenden Malaria nicht wirksam ist. In Deutschland werden jährlich etwa 500 Ausbrüche von Malaria festgestellt.[10] Etwa 85 % der homozygoten Träger stammen aus Afrika.[11]

Bedeutung der Sichelzellanämie für Malaria[Bearbeiten]

H+-Ionen begünstigen die Sauerstoffabgabe und die defekten β-Ketten können sich verbinden. Es kommt zur Sichelform.

Möglicherweise besteht ein Selektionsvorteil von heterozygoten Trägern bei Infektionen mit Malaria.[12] Der Malaria-Erreger wird während eines Teiles seines Entwicklungszyklus an oder in den Erythrozyten transportiert. Das Hämoglobin von Menschen mit der heterozygoten Form des HbS führt durch Verminderung der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins unter Extrembedingungen zur sichelartigen Verformung der roten Blutzellen, die dann in der Milz abgebaut werden oder verklumpen und danach zugrunde gehen. Eine Hypothese besagt, diejenigen Zellen, die von Plasmodien befallen sind, würden sich auch ohne diese Druckverminderung schon allein durch den Einfluss der Merozoiten beziehungsweise der Trophozoiten verformen, von der Milz als krank erkannt und abgebaut werden.

Eine weitere Hypothese ist die direkte Tötung der Parasiten, die Sichelzellen bilden vermehrt Sauerstoffradikale. Es entstehen dabei Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid, beide Verbindungen sind für die Parasiten giftig.[13]

Eine andere Theorie besagt Folgendes: Befallen die Plasmodien, die die Malaria verursachen, Erythrozyten, so setzen die Mikroben nach einiger Zeit Säuren als Abfallprodukte ihres Stoffwechsels frei. Das Hämoglobin gibt nun, von H+-Ionen angeregt, den Sauerstoff ab (Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve). Die Sichelform betrifft aber vor allem die Desoxyform der Erythrozyten. Also werden die befallenen Zellen schnell zu Sichelzellen und diese werden dann in der Milz samt den Mikroben abgebaut. Daraus erklärt sich die Resistenz der Träger der Sichelzellenanämie gegenüber Malaria (siehe Abbildung).

Die letzte Theorie besagt, dass dabei unter der Bildung von Hämoglobinpolymeren Hämin entsteht, das wiederum zur direkten Tötung der Parasiten führt.[14]

Therapie[Bearbeiten]

Momentan werden Ansätze zur Verstärkung der Genexpression von HbF in adoleszenten und Erwachsenen untersucht.[15] Weiterhin wird ein adoptiver Zelltransfer untersucht.[16]

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Sichelzellenanämie – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. K. Sun, Y. Xia: New insights into sickle cell disease: a disease of hypoxia. In: Current Opinion in Hematology. Band 20, Nummer 3, Mai 2013, S. 215–221, ISSN 1531-7048. doi:10.1097/MOH.0b013e32835f55f9. PMID 23549375.
  2. E. Sparkenbaugh, R. Pawlinski: Interplay between coagulation and vascular inflammation in sickle cell disease. In: British Journal of Haematology. Band 162, Nummer 1, Juli 2013, S. 3–14. doi:10.1111/bjh.12336. PMID 23593937. PMC 3878906 (freier Volltext).
  3. B. E. Gee: Biologic complexity in sickle cell disease: implications for developing targeted therapeutics. In: TheScientificWorldJournal. Band 2013, 2013, S. 694146, ISSN 1537-744X. doi:10.1155/2013/694146. PMID 23589705. PMC 3621302 (freier Volltext).
  4. M. Y. Lim, K. I. Ataga, N. S. Key: Hemostatic abnormalities in sickle cell disease. In: Current opinion in hematology. Band 20, Nummer 5, September 2013, S. 472–477, ISSN 1531-7048. doi:10.1097/MOH.0b013e328363442f. PMID 23817169.
  5. S. Sheth, M. Licursi, M. Bhatia: Sickle cell disease: time for a closer look at treatment options? In: British journal of haematology. Band 162, Nummer 4, August 2013, S. 455–464, ISSN 1365-2141. doi:10.1111/bjh.12413. PMID 23772687.
  6. Harrisons Innere Medizin, 15. Auflage, S. 1754.
  7. Raimund Hirschberg: Glomerular hyperfiltration in sickle cell disease. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 5, Nr. 5, 2010, S. 748-749. doi:10.2215/CJN.01340210. Abgerufen am 21. August 2010.
  8. Microsoft PowerPoint - Transfusionsmedizin und Migration - Prof. R. Heinz.ppt - Heinz.pdf. Abgerufen am 3. Februar 2014.
  9. Dietmar P. Berger, Rupert Engelhardt, Roland Mertelsmann: Das Rote Buch: Hämatologie und Internistische Onkologie. Hüthig Jehle Rehm, 11. Dezember 2013, ISBN 9783609512181.
  10. Epidemiologisches Bulletin 43/2013 - 43_13.pdf. Abgerufen am 3. Februar 2014.
  11. T. N. Williams, S. K. Obaro: Sickle cell disease and malaria morbidity: a tale with two tails. In: Trends in parasitology. Band 27, Nummer 7, Juli 2011, S. 315–320, ISSN 1471-5007. doi:10.1016/j.pt.2011.02.004. PMID 21429801.
  12. J. I. Malowany, J. Butany: Pathology of sickle cell disease. In: Seminars in diagnostic pathology. Band 29, Nummer 1, Februar 2012, S. 49–55, ISSN 0740-2570. PMID 22372205.
  13. A. U. Orjih, R. Chevli, C. D. Fitch: Toxic heme in sickle cells: an explanation for death of malaria parasites. In: The American journal of tropical medicine and hygiene. 34, Nr. 2, 1985, S. 223–227. PMID 3885769.
  14. Skript der Harvard Medical School (englisch)
  15. I. Akinsheye, A. Alsultan, N. Solovieff, D. Ngo, C. T. Baldwin, P. Sebastiani, D. H. Chui, M. H. Steinberg: Fetal hemoglobin in sickle cell anemia. In: Blood. Band 118, Nummer 1, Juli 2011, S. 19–27. doi:10.1182/blood-2011-03-325258. PMID 21490337. PMC 3139383 (freier Volltext).
  16. C. Oringanje, E. Nemecek, O. Oniyangi: Hematopoietic stem cell transplantation for people with sickle cell disease. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 5, 2013, S. CD007001, ISSN 1469-493X. doi:10.1002/14651858.CD007001.pub3. PMID 23728664.
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