Steroid-5α-Reduktase

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Steroid-5α-Reduktase 1
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 259 Aminosäuren; 29,5 kDa
Bezeichner
Gen-Namen SRD5A1 ; S5AR
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.3.99.5Oxidoreduktase
Reaktionsart Hydrierung
Substrat 3-Oxo-Δ4,5-Steroid
Produkte 3-Oxo-5α-Steroid
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 6715 78925
Ensembl ENSG00000145545; ENSMUSG00000021594
UniProt P18405 Q68FF9
Refseq (mRNA) NM_001047 NM_175283
Refseq (Protein) NP_001038 NP_780492
Genlocus Chr 5: 6.69 – 6.72 Mb Chr 13: 69.71 – 69.75 Mb
PubMed-Suche 6715 78925
Steroid-5α-Reduktase 2
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 254 Aminosäuren; 28,4 kDa
Bezeichner
Gen-Name SRD5A2
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.3.99.5Oxidoreduktase
Reaktionsart Hydrierung
Substrat 3-Oxo-Δ4,5-Steroid
Produkte 3-Oxo-5α-Steroid
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 6716 94224
Ensembl ENSG00000049319 ENSMUSG00000038541
UniProt P31213 Q99N99
Refseq (mRNA) NM_000348 NM_053188
Refseq (Protein) NP_000339 NP_444418
Genlocus Chr 2: 31.6 – 31.66 Mb Chr 17: 74.37 – 74.4 Mb
PubMed-Suche 6716 94224

Steroid-5α-Reduktase (SRD5) ist der Name für bisher drei bekannte Enzyme, die in Wirbeltieren vorkommen und sehr ähnlich sind (sogenannte Isozyme). Diese Isozyme ermöglichen unter anderem die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron und sind damit für die Wirkungen dieses Hormons notwendig. Das Fehlen insbesondere des zweiten Isozyms (SRD5A2) führt bei Männern zur Fehlbildung der Harnröhre, der sogenannten Hypospadie, und bei Frauen zu erhöhtem Risiko für polyzystisches Ovarialsyndrom. Andererseits hat die Hemmung der Enzyme günstige Wirkungen bei Krankheiten der Prostata und bei Haarausfall.

Struktur[Bearbeiten]

Vom Enzym existieren drei Isoformen, die als 5α-Reduktase Typ I und Typ III bezeichnet werden und deren Gene (SRD5A1, SRD5A2 und SRD5A3) auf verschiedenen Chromosomen (5 und 2) liegen. Die Primärstruktur der beiden hydrophoben Membranproteine besteht aus 259 bzw. 254 Aminosäuren, mit einer Molekülmasse von 29.459 Da respektive 28.393 Da. (5α-Reduktase Typ II)[1][2][3][4]

Biologische Funktion[Bearbeiten]

Steroid-5α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym aus der Gruppe der Oxidoreduktasen, welches irreversibel die Reduktion von 3-Oxo-Δ4,5-Steroiden zu den korrespondierenden 3-Oxo-5α-Verbindungen katalysiert. Die mit Abstand wichtigste Reaktion ist dabei die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron (DHT).[5]

Physiologie[Bearbeiten]

Diese Isoenzyme werden nicht nur in bestimmten Organen beziehungsweise Gewebe des menschlichen Körpers produziert.

Eine erhöhte Produktion des Enzyms findet auch in polyzystischen Ovarien der Frau statt, weshalb es möglicherweise eine Rolle beim polyzystischen Ovarialsyndrom spielt.[8]

Der Mangel oder gar die Abwesenheit vom Typ II im männlichen Fötus kann zur Hypospadie und Intersexualität führen.[9]

Eine Inhibierung dieser drei Isoenzyme der 5α-Reduktase führt zu einer verminderten Produktion von Dihydrotestosteron und Allopregnanolon, jedoch zu einer leichten Erhöhung des Testosteron-Spiegels, zum Teil auch von Estradiol. Die Ausbildung einer Gynäkomastie, Depressionen, erektiler Dysfunktion und Libidoverlust ist dabei nur eine der möglichen Nebenwirkungen der 5α-Reduktase-Inhibierung, welche auch nach dem Absetzen bestehen bleiben können. Diese Form der anhaltenden Nebenwirkung wird als sogenanntes Post-Finasterid-Syndrom bezeichnet.[10][8][11][12][13][14][15]

Pharmakologie[Bearbeiten]

5α-Reduktase-Inhibitoren sind Arzneimittel, die beispielsweise in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), Prostatakrebs, Pubertas praecox, Hirsutismus oder auch bei Alopezie Verwendung finden. Beispiele hierfür sind Finasterid und Dutasterid. Finasterid blockiert die Funktion des Isoenzymes (Typ II und Typ III), während Dutasterid alle drei inhibiert.[4]

Diese Inhibitoren leiten sich von der Struktur des Testosteron ab. Es ist bisher noch nicht gelungen, die Strukturen der Isoenzyme mittels Röntgenstrukturanalyse näher zu untersuchen. Die einzig verfügbare Information ist die von der cDNA abgeleitete Primärstruktur der Proteine.[5]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. UniProt P31213
  2. UniProt P18405.
  3. a b A. Godoy, E. Kawinski u. a.: 5α-reductase type 3 expression in human benign and malignant tissues: a comparative analysis during prostate cancer progression. In: The Prostate. Band 71, Nummer 10, 2011, S. 1033–1046. doi:10.1002/pros.21318. PMID 21557268.
  4. a b c K. Yamana, F. Labrie u. a.: Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride. In: Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, Volume 2 (3) Aug 1, 2010
  5. a b Streiber, M. (2006): Hybridinhibitoren der humanen 5α-Reduktase: Ein neues Konzept zur Hemmung der 5α-Reduktase Isoenzyme Typ I und Typ II. Dissertation, Universität Saarbrücken. urn:nbn:de:bsz:291-scidok-10733
  6. Gunn BG, Brown AR, Lambert JJ, Belelli D: Neurosteroids and GABA(A) Receptor Interactions: A Focus on Stress. In: Frontiers in Neuroscience. 5, 2011, S. 131. doi:10.3389/fnins.2011.00131. PMID 22164129. PMC: 3230140 (freier Volltext).
  7. V. Cantagrel, D. J. Lefeber u. a.: SRD5A3 is required for converting polyprenol to dolichol and is mutated in a congenital glycosylation disorder. In: Cell. Band 142, Nummer 2, Juli 2010, S. 203–217, ISSN 1097-4172. doi:10.1016/j.cell.2010.06.001. PMID 20637498. PMC 2940322 (freier Volltext).
  8. a b SRD5AR2. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.)..
  9. Pseudovaginal Perineoscrotal Hypospadia. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.)..
  10. Trombetta C, Mazzon G, Liguori G, Ollandini G, Cauci S, Toffoli G, Erika E. Clinical analysis in young patient with persistent sexual dysfunctions after finasteride assumption to prevent male pattern hair loss, In: European Urology Supplement, 2012, 11:
  11. Römer B, Gass P: Finasteride-induced depression: new insights into possible pathomechanisms. In: Journal of Cosmetic Dermatology. 9, Nr. 4, Dezember 2010, S. 331–2. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00533.x. PMID 21122055.
  12. I. Goldstein: An old problem with a new cause-5 alpha reductase inhibitors and persistent sexual dysfunction. In: The Journal of Sexual Medicine. Band 8, Nummer 7, Juli 2011, S. 1829–1831, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02368.x. PMID 21762384.
  13. Propecia leaflet (PDF; 210 kB), Merck (amerikanischer Beipackzettel)
  14. M. S. Irwig, S. Kolukula: Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. In: The journal of sexual medicine. Band 8, Nummer 6, Juni 2011, S. 1747–1753, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x. PMID 21418145.
  15. A. M. Traish, J. Hassani u. a.: Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients. In: The journal of sexual medicine. Band 8, Nummer 3, März 2011, S. 872–884, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. PMID 21176115. (Review).

Literatur[Bearbeiten]

  • Andersson S et.al., Deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism., in Nature, 354/1991, S. 159–161.
  • Imperato-McGinley J et.al., Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism., in Science, 186/1974, S. 1213–1215.
  • Andersson S et.al., Structural and biochemical properties of cloned and expressed human and rat steroid 5 alpha-reductases., in Proc Natl Acad Sci, 87/1990, S. 3640–3644.
  • Russell DW et.al., Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes., in Annu Rev Biochem, 63/1994, S. 25–61.
  • Ishikawa T et.al., Aromatase-independent testosterone conversion into estrogenic steroids is inhibited by a 5 alpha-reductase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol., 98/2006, S. 133–138.
  • Iranmanesh A et.al., Combined inhibition of types I and II 5 alpha-reductase selectively augments the basal (nonpulsatile) mode of testosterone secretion in young men, in J Clin Endocrinol Metab, 90/2005, S. 4232–4237.
  • Choi MH et.al., Biochemical roles of testosterone and epitestosterone to 5 alpha-reductase as indicators of male-pattern baldness., in J Invest Dermatol. 116/2001, S. 57–61.

Weblinks[Bearbeiten]

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