Circadiane Rhythmik

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Als circadiane Rhythmik (auch: circadianer Rhythmus) bezeichnet man in der Chronobiologie zusammenfassend die endogenen (inneren) Rhythmen, die eine Periodenlänge von circa 24 Stunden haben. Der Begriff wurde 1959 von Franz Halberg eingeführt.[1] Der bekannteste circadiane Rhythmus ist der Schlaf-Wach-Rhythmus. Auch Tiere und Pflanzen besitzen einen Schlaf-Wach-Rhythmus. Es gibt in der Biologie eine Vielzahl circadianer Rhythmen. Sie stellen letztendlich alle ein Analogon zum Schlaf-Wach-Rhythmus dar. Im Volksmund ist der circadiane Rhythmus als die „innere Uhr“ bekannt.

Das Adjektiv circadian – oder mit eingedeutschter Schreibweise zirkadian – bedeutet „rings um den Tag“ (lateinisch circa „ringsum“, dies „Tag“). Es gibt auch biologische Rhythmen, deren Periode deutlich kürzer oder länger als ein Tag ist (siehe ultradiane Rhythmik bzw. infradiane Rhythmik).

Grundlagen[Bearbeiten]

Funktion[Bearbeiten]

Die circadiane Rhythmik hilft einem Organismus, sich auf täglich wiederkehrende Phänomene einzustellen. Sie steuert oder beeinflusst beispielsweise bei Tieren die Herzfrequenz, den Schlaf-Wach-Rhythmus, den Blutdruck und die Körpertemperatur.

Auch Pflanzen passen ihre Aktivität an den Tag-Nacht-Wechsel an. Noch vor Sonnenaufgang aktivieren sie ihren Photosyntheseapparat und bereiten sich damit auf der Beginn der Photosynthese vor, die bei Tageslicht stattfindet. Viele Pflanzen öffnen und schließen ihre Blüten zu bestimmten Tageszeiten (siehe die berühmte Blumenuhr von Linné). Andere Pflanzen, deren Blüten mehrere Tage hintereinander geöffnet sind, produzieren Duftstoffe und Nektar nur zu bestimmten Uhrzeiten. Bestäubende Insekten wie die Bienen stellen ihre Besuche darauf ein.

Eigenschaften der circadianen Rhythmik[Bearbeiten]

Obwohl der biologische Hintergrund und die Mechanismen für circadiane Rhythmen zwischen verschiedenen Organismen unterschiedlich sind, haben die circadianen Rhythmen bestimmte Eigenschaften, die vielen verschiedenen Arten gemeinsam sind. Die genaue Periodenlänge kann zwischen verschiedenen Arten variieren, beträgt aber meist 22 bis 25 Stunden. Der innere Rhythmus benötigt keine Signale von der Außenwelt, um seinem Rhythmus zu folgen, der jedoch nicht immer genau 24 Stunden lang ist. Der Prozess kann sich jedoch einem genauen 24-Stunden-Zyklus anpassen, indem er sich mit Hilfe von äußeren Reizen, den sogenannten Zeitgebern, korrigiert. Diesen Prozess nennt man Synchronisation.

Die externen Reize, die als Zeitgeber dienen können, sind für verschiedene Arten unterschiedlich, aber der wichtigste ist das Licht.[2] Weitere Zeitgeber sind bei einigen Arten die Umgebungstemperatur[3] und soziale Reize (z. B. der Wecker).

Merkmale der circadianen Rhythmen sind ihr endogener Charakter, der Freilauf unter konstanten Bedingungen, die relative Unempfindlichkeit gegenüber der Umgebungstemperatur, eine Entrainierbarkeit in bestimmten Grenzen und eine genetische Disposition (siehe Chronotyp beim Menschen). Ein weiteres Merkmal, das man bisher nicht ganz versteht, ist, dass die inneren Uhren nicht von der Körpertemperatur des Organismus und vom pH-Wert beeinträchtigt werden, obwohl chemische Reaktionen bei höheren Temperaturen schneller ablaufen und vom pH-Wert beeinflusst werden.[4]

Periodenlänge (τ)[Bearbeiten]

Ein circadianer Rhythmus ist durch eine bestimmte Periodenlänge gekennzeichnet, das heißt, dass jede Wiederholung eine gewisse Zeit dauert. Die Periodenlänge wird oft mit dem griechischen Buchstaben Tau (τ) bezeichnet und dauert für die meisten Organismen rund 24 Stunden. Wenn ein Organismus in einer konstanten Umwelt gehalten wird, das heißt mit einer konstanten Lichtmenge und Temperatur rund um die Uhr, so wird er einem Tageszyklus folgen, dessen Länge von seiner inneren Uhr abhängt. Im Laufe der Zeit kann die innere Uhr mehr und mehr vom Verlauf der wahren Zeit abweichen.

Die Periodenlänge der inneren Uhr hängt von der genetischen Ausstattung ab, und es ist möglich, Organismen zu züchten, die eine interne Uhr mit längerer oder kürzerer Periodenlänge haben. Man kann auch das τ eines Organismus mit Drogen oder Hormonen manipulieren oder durch Manipulation der Umwelt des Organismus verändern.[5] Das Alter des Organismus beeinflusst ebenfalls die Periodenlänge der inneren Uhr. In einigen Organismen, wie dem Menschen, nimmt τ mit zunehmendem Alter ab [6][7], während τ in anderen Organismen, z. B. Mäusen, mit dem Alter zunimmt.[8] Es ist auch möglich, τ durch artifizielles Licht zu verändern. Schaben, die in einem 22-Stunden-Zyklus exponiert werden, entwickelten eine kürzere Periodenlänge als Schaben, die in einem 26-Stunden-Zyklus exponiert wurden. Diese Effekte bestehen lange fort, auch nachdem das Experiment beendet ist.[9][10]

Phase (Φ) und Phasenwinkel (ψ)[Bearbeiten]

Der Zeitpunkt gemäß der inneren Uhr, wenn der Organismus „erwartet“, dass ein bestimmtes Ereignis stattfinden wird (z. B. Sonnenaufgang oder Sonnenuntergang), wird Phase genannt. Die Phase wird mit dem griechischen Symbol Phi (Φ) bezeichnet.

Ein Beispiel dafür, dass sich die subjektive (circadiane) Zeit der inneren Uhr und die objektive Zeit unterscheiden können, ist der Jetlag. Der Unterschied zwischen circadianer und objektiver Zeit wird mit dem griechischen Buchstaben Psi (ψ) bezeichnet. Er kann entweder in Stunden oder als Phasenwinkel, das heißt als Gradmaß, ausgedrückt werden. Ein Phasenwinkel von 180° entspricht einer Differenz von 12 Stunden.

Phasenverschiebung[Bearbeiten]

Vier Beispiele für die Verschiebung der inneren Uhr durch die Einwirkung eines Zeitgebers, jeweils für drei aufeinanderfolgende Tage. Die Zahlen sind Uhrzeiten.
Phasen der inneren Uhr:
Blau: Die innere Uhr ist auf „Nacht“ eingestellt.
Gelb: Die innere Uhr ist auf „Tag“ eingestellt.
Einwirkung des Zeitgebers Dunkelheit/Licht:
Blauer Pfeil: Dunkelheit signalisiert „Nacht“.
Gelber Pfeil: Licht signalisiert „Tag“.

Oben links: Um 6 Uhr rechnet die innere Uhr schon mit Tag (gelbe Strecke), es ist aber um 7 Uhr noch dunkel (blauer Pfeil). Der Organismus passt sich an und erwartet dann einen späteren Tagesanbruch.
Oben rechts: Die innere Uhr erwartet erst um 18 Uhr Nacht, es ist aber schon um 17 Uhr dunkel. Der Organismus passt sich an und erwartet dann die Nacht früher.
Unten links: Um 5 Uhr ist die innere Uhr noch auf Nacht eingestellt, es ist aber schon hell.
Unten rechts: Um 19 Uhr ist die innere Uhr schon auf Nacht eingestellt, es ist aber noch hell.

Da die Periodenlänge der inneren Uhr nicht genau 24 Stunden beträgt und der Zeitpunkt für Sonnenaufgang und Sonnenuntergang im Laufe des Jahres variiert, muss die innere Uhr sich mit Hilfe externer Zeitgebersignale korrigieren können.

Bei den Phasenverschiebungen der inneren Uhr unterscheidet man zwei Typen:

  • Die schwache Phasenverschiebung (Typ-1-Reaktion): Die Reaktion auf einen Zeitgeber ist relativ klein, höchstens wenige Stunden. Die Abbildung rechts veranschaulicht Typ-1-Reaktionen mit einer Phasenverschiebung um jeweils eine Stunde.
  • Die starke Phasenverschiebung (Typ-0-Reaktion): Irgendwo in dem Zyklus gibt es einen bestimmten Punkt, an dem ein Zeitgeber die innere Uhr um bis zu 12 Stunden nach vorne oder zurück verschieben kann.

Ob ein Organismus eine Typ-1-Reaktion oder eine Typ-0-Reaktion zeigt, hängt von der Art des Organismus und der Intensität des Stimulus ab. Wenn der Stimulus intensiv ist, kann ein Organismus, der normalerweise eine schwache Typ-1-Reaktion zeigt, mit einer starken Typ-0-Reaktion antworten.[11] Eine Studie hat gezeigt, dass Menschen, die drei Tage hintereinander am Morgen starkem Licht ausgesetzt wurden, mit einer starken Phasenverschiebung reagieren können.[12]

Synchronisation[Bearbeiten]

Licht als Zeitgeber[Bearbeiten]

Da die äußere Ursache der circadianen Rhythmik die Eigenrotation unseres Planeten ist, fungiert als augenfälligster äußerer Rhythmusgeber der Wechsel der Beleuchtungsintensität unserer Atmosphäre. Dieser Schrittmacher wird im visuellen System erkannt, teilweise auch der sich ändernde Sonnenstand.

Licht ist vermutlich der Zeitgeber, dessen Wirkung am universellsten ist. Licht am subjektiven Abend und in der subjektiven Nacht veranlasst die innere Uhr zu einer Umstellung.[13] Licht fungiert als Zeitgeber in nahezu allen untersuchten Organismen, einschließlich solcher, die in ständiger Dunkelheit leben.[14] Der Organismus reagiert auf Licht in der Umgebung mit einem lichtempfindlichen Pigment, die es entweder in der Netzhaut (bei Wirbeltieren) oder in anderen Zellen (bei Insekten und Pflanzen) gibt.

Synchronisation bei Tieren[Bearbeiten]

Das Weiterbestehen eines frei laufenden circadianen Rhythmus unter konstanten Bedingungen zeigt, dass es einen Oszillator, eine Rhythmus generierende innere Einheit geben muss. Solange nicht bekannt ist, wie dieser Oszillator arbeitet, kann man nur an dem wahrgenommenen Rhythmus Messungen ausführen, unter möglichst weitgehender Ausschaltung äußerer Rhythmusgeber. Eigenschaften des Oszillators müssen dann aus dem Verhalten abgeleitet werden: die klassische „Black Box“-Methode der Verhaltensforschung. Für etliche Tiergruppen konnten inzwischen zumindest Teile der Black Box im Zentralnervensystem (ZNS) lokalisiert werden.

Der zentrale Schrittmacher kann durch externe Effekte beeinflusst werden, insbesondere durch Licht. Bei allen untersuchten Organismen scheint Cryptochrom eine entscheidende Rolle für die Nachjustierung der inneren Uhr zu spielen:

Bei Fischen, Amphibien, Reptilien und vielen Vögeln ist die Epiphyse dagegen noch lichtempfindlich. Bei einigen Amphibien wird ein sogenanntes Scheitelauge beobachtet: eine Schädelöffnung, die nur von Hirnhaut und Haut bedeckt ist und so Licht ins Hirn durchlässt („drittes Auge“). Bei Reptilien und einigen Vögeln steuert die Epiphyse außer der circadianen Melatoninproduktion auch noch andere circadiane Rhythmen, beispielsweise bei der Körpertemperatur und der Nahrungsaufnahme. Sie ist entwicklungsgeschichtlich älter als der Nucleus suprachiasmaticus (SCN).

Molekularbiologie bei Säugetieren[Bearbeiten]

Bei Säugetieren findet sich der zentrale circadiane Schrittmacher im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus, der weitere periphere Schrittmacher koordiniert. Die molekulare Uhr läuft durch eine Transkriptions-Translations-Rückkopplung, indem die Proteintranslation die Transkription des Genes dieses Proteins hemmt. Beteiligt sind mehrere Proteine, von denen CLOCK, BMAL1, PER, CRY und NPAS2 als Schlüsselproteine gelten. Die circadiane molekulare Uhr (CMC = circadian molecular clock) hat dabei einen positiven Arm mit einem CLOCK-BMAL1-Heterodimer, das den negativen Arm mit einem PER-CRY-Heterodimer stimuliert, welches den positiven Arm hemmt. Eine Rückkopplungs-Sequenz dauert etwa 24 Stunden, wobei eine Oszillation der Proteinexpression besteht. Diese wird für die beiden Proteine BMAL1 und CLOCK durch zwei Zellkern-Rezeptoren (REV-ERB-α und REV-ERB-β) gesteuert und hierdurch die circadiane Rhythmik moduliert. Periphere Gewebe verfügen über einen ähnlichen Zyklus, werden aber vom zentralen Schrittmacher durch indirekte neuronale und hormonelle Signale sowie Temperaturveränderungen synchronisiert.[15]

Die synthetisch entwickelten Agonisten SR9009 und SR9011 der Zellkernrezeptoren REV-ERB-α und REV-ERB-β können durch Hemmung der BMAL1-Expression die Stärke der circadianen Oszillationen reduzieren. Bei Mäusen führte die Injektion der Agonisten zu einem erhöhten basalen Sauerstoffbedarf und einem Verlust an Fettgewebe. Weiterhin zeigte sich eine verminderte Lipogenese in der Leber, eine vermehrte Glucose- und Lipid-Oxidation in Muskelzellen und eine verminderte Triglycerid-Synthese und -Speicherung in weißen Fettzellen.[16]

Lichtempfindlichkeit bei Pflanzen[Bearbeiten]

Pflanzen haben neben Chlorophyll drei weitere Klassen von lichtempfindlichen Pigmenten:

  • Phytochrome sind vor allem für rotes Licht empfindlich,[17] in geringerem Umfang auch für blaues Licht.[18]
  • Cryptochrome sind vor allem für blaues Licht empfindlich. Sie werden außerdem als Signal-Moleküle gebraucht, wenn die Phytochrome Licht „fangen“.[19]
  • Phototropine sind nicht an der Regulierung des Tagesrhythmus beteiligt. Sie steuern den Phototropismus der Pflanzen, das heißt, dass die Pflanze auf eine Lichtquelle zuwächst.

Die Pflanze regelt ihre Empfindlichkeit für Licht durch die Produktion von Phytochromen und Cryptochromen, verstärkt am Morgen. Während dieser Zeit ist die Pflanze am empfindlichsten für Licht.[20]

Circadiane Rhythmik beim Menschen[Bearbeiten]

Chronotypen[Bearbeiten]

In der Bevölkerung können zwei Hauptkategorien von Chronotypen unterschieden werden. Die einen gehen gerne spät zu Bett und schlafen gerne länger – die „Eulen“, während die „Lerchen“ früh zu Bett gehen und früh aufstehen. Diese Unterschiede kommen höchstwahrscheinlich durch genetische Prädisposition zustande. Als Ursache wird eine unterschiedliche Ausprägung des Gens PER2 diskutiert.[21] Der Chronotyp ist aber auch vom Alter abhängig und in einem mittleren Alter (ungefähr von 15 bis 50 Jahren) auch vom Geschlecht: In diesem mittleren Alter gibt es eine deutliche Tendenz zum späteren Aufstehen, besonders bei Männern.

Bei Untersuchungen an Jugendlichen, von denen während der Pubertät die meisten als „Eulen“ charakterisiert werden können, konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass ein um eine Stunde verzögerter Beginn der Tagesaktivitäten – besonders im Winter – zu allgemeiner Leistungsverbesserung und besserem Gesundheitszustand führte.[22]

Bei Kleinkindern und alten Menschen ist der individuelle Chronotyp weniger deutlich, weil der circadiane Rhythmus noch nicht eindeutig dominiert beziehungsweise nicht mehr so stark wirkt. Bei Babys überwiegt noch das ultradiane System – kurze Aktivitätsphasen wechseln mit kurzen Schlafphasen von zum Teil nicht einmal einer halben Stunde ab. Erst die Rhythmik des Kleinkindes wird zunehmend vom circadianen System gesteuert. Im Greisenalter verliert es wieder an Einfluss.

Störungen des circadianen Rhythmus[Bearbeiten]

Menschen leben häufig im Gegensatz zu ihrem inneren Rhythmus. So nimmt der Anteil an Schichtarbeit zu. Zusätzlich wird weniger Zeit im Tageslicht verbracht, insbesondere im Winter, wo die Lichteinstrahlung in Innenräumen selten höher als 500 Lux liegt. Selbst ein bedeckter Himmel im Freien hat 8000 Lux, direkte Sonneneinstrahlung sogar etwa 300.000 Lux. Andererseits wird der Mensch auch nachts künstlichen Lichtreizen ausgesetzt.

Die sogenannte „innere Uhr“, die täglich einer neuen „Justierung“ bedarf, hat dadurch mit Problemen zu kämpfen. Die Auswirkungen können sein: Schlaf- und Essstörungen, Energielosigkeit bis hin zu Depressionen. Bei modernen Wechselschichtplänen arbeitet man mit „eingestreuten Nachtschichten“, also kurzen Nachtschichtblöcken, die idealerweise nur ein bis zwei, maximal jedoch drei Nächte umfassen.

Beim Wechsel in andere Zeitzonen passt sich der eigene Circadianrhythmus der Zeitzone an. Diese Anpassung kann sich durch den sogenannten Jetlag in Müdigkeit und Leistungsschwäche bemerkbar machen.

Lichttherapie[Bearbeiten]

In sehr äquatorfernen Regionen (wie zum Beispiel Norwegen), wo im Winter die Lichtausbeute pro Tag sogar gegen null gehen kann, ist inzwischen die Lichttherapie gegen die sogenannte Winterdepression als wirksam anerkannt („Lichtduschen“ werden als helle Lampen vorne an speziellen Kopfbedeckungen angebracht). Bei diesen Depressionen liegen die Ursachen aber vorrangig am Tageslichtmangel und weniger an dem gestörten Tagesablauf.

Siehe auch[Bearbeiten]

Weiterführende Literatur[Bearbeiten]

  • Aschoff J (eds.) (1965) Circadian Clocks. North Holland Press, Amsterdam
  • Takahashi JS, Zatz M (1982) Regulation of circadian rhythmicity. In: Science 217:1104–1111
  • Zulley J, Knab B (2003) Unsere Innere Uhr. Herder, Freiburg
  • Spork P (2004) Das Uhrwerk der Natur. Chronobiologie - Leben mit der Zeit. Rowohlt, Reinbek.

Weblinks[Bearbeiten]

Quellen[Bearbeiten]

  1. Vgl. Halberg F., Stephens A.N.: Susceptibility to ouabain and physiologic circadian periodicity. Proc. Minn. Acad. Sci. 27, 139-143, 1959.
  2. Cermakian N, Sassone-Corsi P (2002): Environmental stimulus perception and control of circadian clocks; Curr Opin Neurobiol 12(4):359-365
  3. Rensing L, Luoff P: Temperature effect on entrainment, phase shifting, and amplitude of circadian clocks and its molecular bases. In: Chronobiol Int. Band 19, Nr. 5, 2002, S. 807-864
  4. Paranjpe DA, Sharma VK: Evolution of temporal order in living organisms. In: J Circ Rhythms. Band 3, Nr. 1, 2005, S. 7
  5. Mistlberger RE, Rusak B (2005): Circadian Rhythms in Mammals: Formal Properties and Environmental Influences; i Kryger, Roth, Dement (red): Principles and Practise of Sleep Medicine, 4th ed, Saunders, Philadelphia 2005, sid 321-334
  6. Duffy JF, Czeisler CA: Age-related change in the relationship between circadian period, circadian phase, and diurnal preference in humans. In: Neurosci Lett. Band 318, Nr. 3, 2002, S. 117-120
  7. Pittendrigh C, Daan S (1974): Circadian oscillations in rodents: A systematic increase in their frequency with age. In: Science; 186:548-550
  8. Valentinuzzi VS, Scarbrough K, Takahashi JS, Turek FW: Effects of aging on the circadian rhythm of wheel-running activity in C57BL/6 mice. In: Am J Physiol. Band 273, 1997, S. R1957-R1964
  9. Page TL, Mans C, Griffeth G: History dependence of circadian pacemaker period in the cockroach. In: J Insect Physiol. Band 47, Nr. 9, 2001, S. 1085-1093
  10. Effects of light on circadian pacemaker development. I. The freerunning period. In: J Comp Physiol [A]. Band 165, Nr. 1, 1989, S. 41-49
  11. Johnson CH (1999): Forty years of PRCs: What have we learned? Chronobiology Int 16(6):711-743
  12. Czeisler CA, Kronauer RE, Allan JS, Duffy JF, Jewett ME, Brown EN & Ronda JM (1989). Bright light induction of strong (type 0) resetting of the human circadian pacemaker; Science 244, 1328-1333
  13. Hut RA, van Oort BE, Daan S (1999): Natural entrainment without dawn and dusk: The case of the European ground squirrel (Spermophilus citellus); In: J Biol Rhythms; 14:290-299
  14. Koilray A. J., Marimuthu G., Natarajan K., Saravanan S., Maran P. and Hsu M., J. Fungal diversity inside caves of Southern India. In: Current Science. Band 77, Nr. 8, 1999, S. 1081–1084.
  15. Steven A. Shea: Obesity and Pharmacologic Control of the Body Clock. New England Journal of Medecine 2012; 367: 175-178
  16. L. A: Salt, Y. Wang, S. Banerjee et al.: Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature 2012; 485: 62 - 68
  17. Quail PH (1991) Phytochrome: a light-activated molecular switch that regulates plant gene expression. Ann Rev Gen 25:389–409
  18. Devlin PF (2002): Signs of the time: environmental input to the circadian clock; J Exp Bot 53(374):1535-1550
  19. Devlin PF, Kay SA (2000): Cryptochromes are required for phytochrome signaling to the circadian clock but not for rhythmicity; The Plant Cell 12:2499-2510
  20. Harmer SL, Hogenesch JB, Straume M, Chang HS, Han B, Zhu T, Wang X, Kreps JA, Kay SA (2000): Orchestrated transcription of key pathways in Arabidopsis by the circadian clock; Science 290:2110–2113.
  21. „Swab test to tell if you're a late sleeper or early riser“ (The Telegraph, 6. Juni 2008)
    „Lerchen, Eulen und Normaltyp“ (focus-online, dump vom 16. September 2010)
    Universal Protein Resource (UniProt): Fachwissenschaftliche Beschreibung der Eigenschaften des Gens PER2 beim Menschen: „Defects in PER2 are a cause of familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS). FASPS is characterized by very early sleep onset and offset. Individuals are 'morning larks' with a 4 hours advance of the sleep, temperature and melatonin rhythms.“
  22. „Wer später lernt, ist besser drauf“ (spiegel-online, 15. Dezember 2008)