Tyrosinkinase-Inhibitor

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Tyrosinkinase-Inhibitoren sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Im engeren Sinne werden darunter chemische Substanzen verstanden, die meistens sogenannte designer drugs sind, die speziell für die Hemmung von bestimmten Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden. Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese werden jedoch im Allgemeinen nicht als „Tyrosinkinase-Inhibitoren“ bezeichnet.

Seit etwa den 1990er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen häufig eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen. So wurde das Konzept entwickelt, diese Tyrosinkinasen spezifisch mit Inhibitoren zu hemmen, um die Tumorerkrankung damit zu behandeln. Dass dies tatsächlich möglich ist, zeigte sich überzeugend bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Bei der CML ist die dauerhaft aktivierte und dysregulierte ABL-Tyrosinkinase Ursache der Erkrankung. Durch den Einsatz des neu entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib konnten sehr gute Behandlungserfolge erzielt werden. Heute gilt Imatinib als Standard bei der Behandlung der CML.

Dieser Erfolg hat der Forschung an spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren großen Auftrieb gegeben und mittlerweile befindet sich eine große Zahl von derartigen Substanzen in der präklinischen Testung oder schon im klinischen Einsatz. Tyrosinkinase-Inhibitoren gelten als Medikamente der Zukunft, da sie wesentlich spezifischer wirken und meistens kein so starkes Nebenwirkungsspektrum wie herkömmliche Zytostatika haben.

Im Handel befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren[Bearbeiten]

Tyrosinkinase-
Inhibitor
Handelsname Hersteller Hemmung von
Tyrosinkinasen
Anwendungsgebiet
(Indikation)
Datum der
Erst-Zulassung
Imatinib Glivec (Europa), Gleevec (USA) Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, ... Chronische myeloische Leukämie,
GIST
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie
Dermatofibrosarcoma protuberans
spezielle Fälle von Myeloproliferativen Neoplasien[1] oder Hypereosinophilen Syndromen/Eosinophilenleukämie[2]
USA: 18. April 2003[3]
Europa: 7. November 2001 (verlängert am 7. November 2006)[4]
Nilotinib Tasigna Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, .... Chronische myeloische Leukämie USA: 29. Oktober 2007[5]
Europa: 19. November 2007[6]
Sorafenib Nexavar Bayer VEGFR2, VEGFR3, ... Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom USA: 20. Dezember 2005[7] und 19. November 2007[8]
Europa: 19. Juli 2006[9]
Sunitinib Sutent Pfizer VEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3 Nierenzellkarzinom, GIST USA: 2. Februar 2007[10],
Europa: 19. Juli 2006[11]
Lapatinib Tykerb (USA)
Tyverb (Europa)
GlaxoSmithKline ERBB2, ... Brustkrebs (HER2/neu+) USA: 13. März 2007[12]
Europa: 10. Juni 2008 [13]
Erlotinib Tarceva Hoffmann-La Roche EGFR1, ... Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom USA: 18. November 2004[14], 2. November 2005[15]
Europa: 19. September 2005[16]
Dasatinib Sprycel Bristol-Myers Squibb ABL, ... Chronische myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL)
USA: 28. Juni 2006[17]
Europa: 23. Dezember 2005[18]
Gefitinib Iressa AstraZeneca EGFR, ... Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen USA: 2. Mai 2003[19], stark eingeschränkt 17. Juni 2005[20]
Europa: 24. Juni 2009[21]
Pazopanib Votrient GlaxoSmithKline VEGFR, PDGFR, KIT Nierenzellkarzinom USA: 19. Oktober 2009[22]
Europa: 14. Juni 2010[23]
Bosutinib Bosulif Pfizer ABL, SRC, ... Chronische myeloische Leukämie USA: 4. September 2012[24]
Europa: 27. März 2013[25]
Crizotinib Xalkori Pfizer ALK, ROS1, MET ALK-positives nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) USA: 26. August 2011[26]
Europa: 23. Oktober 2012[27]
Ponatinib Iclusig ARIAD ABL, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR, ... Chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie USA: 14. Dezember 2012[28], vom 31. Oktober 2013[29] bis 20. Dezember 2013 von der FDA vom Markt genommen
Europa: 2. Juli 2013
Ruxolitinib Jakafi (USA)
Jakavi (EU)
Incyte Pharmaceuticals, Novartis JAK2, ... Myelofibrose, Chronische Neutrophilenleukämie USA:
Europa:
Regorafenib Stigarva Bayer VEGFR2, ... Kolorektales Karzinom USA:
Europa: 26. August 2013[30]
Vandetanib Caprelsa AstraZeneca RET, VEGFR, ... Schilddrüsenkarzinom USA:
Europa:
Tofacitinib Xeljanz Pfizer JAK3, ... Rheumatoide Arthritis USA:
Europa:
Ibrutinib Imbruvica Pharmacyclics/Janssen Pharmaceutica BTK Mantelzelllymphom USA: 13. November 2013[31]
Europa:

Weitere teilweise zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren sind z. B. Afatinib, Bafetinib, Dabrafenib, Masitinib und Nintedanib.

Im Handel befindliche veterinärmedizinische Tyrosinkinase-Inhibitoren[Bearbeiten]

Tyrosinkinase-
Inhibitor
Handelsname Hersteller Hemmung von
Tyrosinkinasen
Anwendungsgebiet
(Indikation)
Masitinib Masivet AB Science KIT Mastzelltumor des Hundes
Toceranib Palladia Pfizer KIT, VEGFR, PDGFR Mastzelltumor des Hundes

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. mit Umlagerung des Gens für den Plättchenfaktor-Rezeptor beta PDGFRB
  2. mit dem Fusionsgen FIP1L1-PDGFRA
  3. FDA infopage Gleevec (Imatinib Mesylate), speziell Regulatory history including approval letters and reviews from Drugs@FDA
  4. Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Glivec (pdf) der Europäischen Arzneimittelagentur
  5. Zulassung durch die FDA bei CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit, FDA Grants Accelerated Approval to Nilotinib (Tasigna) to Treat Leukemia
  6. Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur bei Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit als Orphan-Arzneimittel, Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Tasigna (pdf; 60 kB)
  7. FDA Approves New Treatment for Advanced Kidney Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008
  8. FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer, FDA News, abgerufen 3. Juli 2008
  9. Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur zur Behandlung des Leberzellkarzinoms und des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, wenn eine Behandlung mit Interferon-α/Interleukin-2 erfolglos war oder nicht möglich ist (Zulassungsinformation (pdf))
  10. FDA converts approval from accelerated to regular for sunitinib malate (Sutent) for the treatment of advanced renal cell carcinoma
  11. Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)
  12. Zulassung für die Kombinationstherapie mit Capecitabin (Xeloda®) bei Patientinnen mit HER2/neu-positiven Brustkrebs, die bereits eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab (Herceptin®) hinter sich gebracht haben (FDA Approves Tykerb for Advanced Breast Cancer Patients)
  13. Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur
  14. Zulassung durch die FDA für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie (FDA News)
  15. Zulassung durch die FDA für die Kombinationstherapie mit Gemcitabine bei inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom (FDA Approval for Erlotinib Hydrochloride, National Cancer Institute Drug Information)
  16. Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabine (Zulasssungsinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf))
  17. Zulassung durch die FDA für CML und ALL bei Versagen oder Intoleranz einer vorangegangenen Imatinib-haltigen Therapie (FDA approves dasatinib (Sprycel))
  18. Zulassung als Orphan-Arzneimittel für die CML und BCR-ABL-positive ALL Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf)
  19. Approval letter der FDA für Iressa® (pdf)
  20. Nachdem sich in den INTACT1- und INTACT2-Studien keine Lebensverlängerung bei Iressa versus Placebo zeigte (FDA statement on Iressa 17. Dezember 2004), schränkte die FDA die Zulassung auf Patienten ein, die Iressa schon erhalten hatten und nach Ansicht der behandelnden Ärzte davon profitierten (FDA statement)
  21. Iressa-Zulassungstext der EMEA(pdf)
  22. Zulassung durch die FDA für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom
  23. Zulassung für das nicht oder mit Zytokinen vorbehandelte fortgeschrittene Nierenzellkarzinom
  24. Zulassung durch die FDA für die chronische myeloische Leukämie bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit anderer Therapien
  25. Anhang 1: Zusammenfassung und Merkmale des Arzneimittels. EMA, abgerufen am 29. Mai 2013 (pdf; 520 kB, Zulassung für die Behandlung der CML, wenn bereits mindestens ein Tyrosinkianseinhibitor versucht wurde und wenn Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als sinnvoll erachtet werden. Die Zulassung wurde nur bedingt erteilt und muss jährlich erneuert werden).
  26. FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  27. Xalkori: crizotinib. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  28. FDA-Zulassung für Ponatinib für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder BCR-ABL-positiver akuter lymphatischer Leukämie, bei denen andere Tyrosinkinase-Inhibitoren unwirksam oder unverträglich sind
  29. http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm370971.htm
  30. EMA: Stivarga (regorafenib) - authorisation details
  31. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm374761.htm
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