5-Fluoruracil

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Strukturformel
Strukturformel von 5-Fluoruracil
Strukturformel des Dioxo-Tautomers
Allgemeines
Freiname 5-Fluorouracil
Andere Namen
  • Fluoruracil
  • 5-FU
  • 5-Fluor-1H-pyrimidin-2,4-dion (IUPAC)
Summenformel C4H3FN2O2
CAS-Nummer 51-21-8
PubChem 3385
ATC-Code

L01BC02

DrugBank APRD00516
Kurzbeschreibung

weißes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Eigenschaften
Molare Masse 130,08 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

282–286 °C (Zersetzung)[1]

Löslichkeit

löslich in Wasser (11,1 g·l−1 bei 22 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​312​‐​315​‐​319​‐​335​‐​340​‐​360FD
P: 261​‐​280​‐​362​‐​305+351+338​‐​405​‐​502 [3]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

5-Fluoruracil (5-FU), auch Fluorouracil (INN), ist eine heterocyclische organische Verbindung mit einem Pyrimidingrundgerüst und zwei Carbonylgruppen an den Positionen 2 und 4 sowie einem Fluor an Position 5. Es ist ein Derivat der Nukleinbase Uracil.

Es ist ein Arzneistoff, welcher als Zytostatikum in der Chemotherapie, vor allem beim kolorektalen Karzinom und bei Brustkrebs verwendet wird. Es wurde von dem amerikanischen Chemiker Charles Heidelberger entwickelt und 1962 von der Pharmafirma Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht.

5-Fluoruracil findet auch Anwendung als Warzen-Therapeutikum (Verrumal®).

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

5-Fluoruracil ist ein Feststoff, der bei 282–286 °C unter Zersetzung schmilzt.[1]

Von 5-Fluoruracil gibt es sechs mögliche tautomere Formen im festen Zustand, wobei die Dioxo-Form (1) bevorzugt ist.

Tautomere Formen von 5-Fluoruracil

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

5-Fluoruracil ist ein Antimetabolit, der bei der Zellteilung aufgrund der Strukturähnlichkeit mit den Pyrimidinbasen Cytosin und Thymin (DNA-Nukleotide) beziehungsweise Uracil (RNA-Nukleotid) anstatt dieser in die DNA und RNA eingebaut wird. So wandelt das Enzym UMP-Pyrophosphorylase (EC 2.4.2.9) 5-Fluoruracil in 5-Fluor-UMP um, das dann weiter zu 5-Fluor-UTP phosphoryliert und in die RNA eingebaut wird. Dieses bewirkt die Synthese fehlerhafter RNA, wodurch die Protein-Biosynthese gehemmt wird.

5-Fluor-dUMP hemmt darüber hinaus auch die Thymidylat-Synthase (EC 2.1.1.45), was letztendlich dazu führt, dass die DNA-Synthese und die Zellteilung inhibiert werden.[4]

Die Synthese von dTMP (1b) aus dUMP (1a) wird durch die Thymidylat-Synthase (A) katalysiert, dabei wird N5,N10-Methylentetrahydrofolat (2) zu 7,8-Dihydrofolat (3) umgesetzt. 5-Fluor-dUMP inhibiert das Enzym und damit diese Reaktion.

Es wirkt insbesondere in der Interphase des Zellzyklus. Neben einer Hemmung der DNA- und RNA-Synthese inhibiert es auch den sogenannten Exosomkomplex, der für die Zelle lebensnotwendig ist.

5-Fluoruracil wird in Form der Prodrugs Capecitabin oder 5-Fluorcytosin verabreicht und erst in der Zelle zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Beispielsweise wird 5-Fluorcytosin durch eine Cytosin-Permease in die Zelle aufgenommen und dort sofort durch die Cytosin-Desaminase zu 5-Fluoruracil desaminiert.[5]

Desaminierung von 5-Fluorcytosin zu 5-Fluoruracil

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzündungen, Knochenmarkschädigung) können beträchtlich sein (siehe Abschnitt Nebenwirkungen im Artikel Zytostatikum).

Als langfristige Nebenwirkungen wurden bei Tierexperimenten und Patientenuntersuchungen Gehirnschäden durch Schädigung von Gliazellen ausgemacht.[6]

Durch die zusätzliche Gabe von Tetrahydrofolsäure bzw. Folinsäure ist eine höhere Dosierung von 5-FU möglich, man nutzt diesen Effekt für Kombinationstherapien. Eine Wirkungsverstärkung bewirkt auch Interferon-α.

Der Abbau von 5-Fluoruracil geschieht über das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase.[7] Bei Patienten, die von der seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankung Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD) betroffen sind, kann die Behandlung mit 5-Fluorouracil zu schwersten Intoxikationen führen. [8] Betroffene Personen sind häufig asymptomatisch. Die Ausschlussdiagnostik erfolgt durch die Analyse der Purine & Pyrimidine und den konkreten Untersuchungsauftrag "Ausschluss DPD bei geplanter 5-Fluorouracil-Therapie" aus Urin.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Benda-5 FU (D), Efudix (D, CH), Haemato-fu (D), Neofluor (D), Onkofluor (D), Ribofluor (D), diverse Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Verrumal (D, A, CH)

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d Datenblatt 5-Fluorouracil bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. Dezember 2013 (PDF).
  2. a b c Eintrag zu 5-Fluoruracil in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  3. a b Eintrag zu 5-Fluoruracil in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 23. Juli 2016 (JavaScript erforderlich).
  4. Joachim Morschhäuser: Resistenzen und Resistenzmechanismen: Wie entkommen Pilze der Therapie? in: Pharmazie in unserer Zeit, 2003, 32 (2), S. 124–129 (doi:10.1002/pauz.200390029).
  5. F. von Bruchhausen: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Drogen A-K, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-61618-7, S. 226.
  6. Wie 5-Fluorouracil das Gehirn schädigt.
  7. S. Maurer, J. Thödtmann: Das Mammakarzinom: Diagnostik und Therapie. Govi-Verlag, Eschborn 2003, ISBN 978-3-7741-0996-4.
  8. Van Kuilenburg ABP (2004) Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficasy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer 40:939–950.


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