5-Fluoruracil

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Strukturformel
Strukturformel von 5-Fluoruracil
Strukturformel des Dioxo-Tautomers
Allgemeines
Freiname 5-Fluorouracil
Andere Namen
  • Fluoruracil
  • 5-FU
  • 5-Fluor-1H-pyrimidin-2,4-dion (IUPAC)
Summenformel C4H3FN2O2
Kurzbeschreibung

weißes Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 51-21-8
EG-Nummer 200-085-6
ECHA-InfoCard 100.000.078
PubChem 3385
DrugBank DB00544
Wikidata Q238512
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01BC02

Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Eigenschaften
Molare Masse 130,08 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

282–286 °C (Zersetzung)[1]

Löslichkeit

löslich in Wasser (11,1 g·l−1 bei 22 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​312​‐​315​‐​319​‐​335​‐​340​‐​360FD
P: 261​‐​280​‐​362​‐​305+351+338​‐​405​‐​502 [3]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

5-Fluoruracil (5-FU), auch Fluorouracil (INN), ist eine heterocyclische organische Verbindung mit einem Pyrimidingrundgerüst und zwei Carbonylgruppen an den Positionen 2 und 4 sowie einem Fluor an Position 5. Es ist ein Derivat der Nukleinbase Uracil.

Es ist ein Arzneistoff, welcher als Zytostatikum in der Chemotherapie, vor allem beim kolorektalen Karzinom und bei Brustkrebs verwendet wird. Es wurde von dem amerikanischen Chemiker Charles Heidelberger entwickelt und 1962 von der Pharmafirma Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht. Ausschlaggebend für die Synthese von 5-FU waren Heidelbergers Überlegungen zum tumorhemmenden Potential von Fluoracetat, dem Salz der Fluoressigsäure.[4] Später beschrieb Heidelberger die Metabolisierung von 5-FU unter Bezugnahme auf das vom britischen Biochemiker und Kampfstoffforscher Sir Rudolph Peters entwickelte Prinzip der letalen Synthese (Biotransformation von Fluoracetat zu Fluorcitrat).[5]

5-Fluoruracil findet auch Anwendung als Warzen-Therapeutikum (Verrumal®).

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

5-Fluoruracil ist ein Feststoff, der bei 282–286 °C unter Zersetzung schmilzt.[1]

Von 5-Fluoruracil gibt es sechs mögliche tautomere Formen im festen Zustand, wobei die Dioxo-Form (1) bevorzugt ist.

Tautomere Formen von 5-Fluoruracil

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

5-Fluoruracil ist ein Antimetabolit, der bei der Zellteilung aufgrund der Strukturähnlichkeit mit den Pyrimidinbasen Cytosin und Thymin (DNA-Nukleotide) beziehungsweise Uracil (RNA-Nukleotid) anstatt dieser in die DNA und RNA eingebaut wird. So wandelt das Enzym UMP-Pyrophosphorylase (EC 2.4.2.9) 5-Fluoruracil in 5-Fluor-UMP um, das dann weiter zu 5-Fluor-UTP phosphoryliert und in die RNA eingebaut wird. Dieses bewirkt die Synthese fehlerhafter RNA, wodurch die Protein-Biosynthese gehemmt wird.

5-Fluor-dUMP hemmt darüber hinaus auch die Thymidylat-Synthase (EC 2.1.1.45), was letztendlich dazu führt, dass die DNA-Synthese und die Zellteilung inhibiert werden.[6]

Die Synthese von dTMP (1b) aus dUMP (1a) wird durch die Thymidylat-Synthase (A) katalysiert, dabei wird N5,N10-Methylentetrahydrofolat (2) zu 7,8-Dihydrofolat (3) umgesetzt. 5-Fluor-dUMP inhibiert das Enzym und damit diese Reaktion.

Es wirkt insbesondere in der Interphase des Zellzyklus. Neben einer Hemmung der DNA- und RNA-Synthese inhibiert es auch den sogenannten Exosomkomplex, der für die Zelle lebensnotwendig ist.

5-Fluoruracil wird in Form der Prodrugs Capecitabin oder 5-Fluorcytosin verabreicht und erst in der Zelle zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Beispielsweise wird 5-Fluorcytosin durch eine Cytosin-Permease in die Zelle aufgenommen und dort sofort durch die Cytosin-Desaminase zu 5-Fluoruracil desaminiert.[7]

Desaminierung von 5-Fluorcytosin zu 5-Fluoruracil

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzündungen, Knochenmarkschädigung) können beträchtlich sein (siehe Abschnitt Nebenwirkungen im Artikel Zytostatikum).

Als langfristige Nebenwirkungen wurden bei Tierexperimenten und Patientenuntersuchungen Gehirnschäden durch Schädigung von Gliazellen ausgemacht.[8] Neuro- und kardiotoxische Nebenwirkungen werden auf den 5-FU-Metaboliten Fluoracetat zurückgeführt.[9][10][11][12][13]

Durch die zusätzliche Gabe von Tetrahydrofolsäure bzw. Folinsäure ist eine höhere Dosierung von 5-FU möglich, man nutzt diesen Effekt für Kombinationstherapien. Eine Wirkungsverstärkung bewirkt auch Interferon-α.

Der Abbau von 5-Fluoruracil geschieht über das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase.[14] Bei Patienten, die von der seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankung Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD) betroffen sind, kann die Behandlung mit 5-Fluorouracil zu schwersten Intoxikationen führen. [15] Betroffene Personen sind häufig asymptomatisch. Die Ausschlussdiagnostik erfolgt durch die Analyse der Purine & Pyrimidine und den konkreten Untersuchungsauftrag "Ausschluss DPD bei geplanter 5-Fluorouracil-Therapie" aus Urin.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Benda-5 FU (D), Efudix (D, CH), Haemato-fu (D), Neofluor (D), Onkofluor (D), Ribofluor (D), diverse Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Verrumal (D, A, CH)

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Datenblatt 5-Fluorouracil bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. Dezember 2013 (PDF).
  2. a b c Eintrag zu 5-Fluoruracil in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  3. a b Eintrag zu 5-Fluoruracil in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 23. Juli 2016 (JavaScript erforderlich).
  4. Charles Heidelberger: Fluorinated Pyrimidines and Their Nucleosides. In: Antineoplastic and Immunosuppressive Agents (= Handbuch der experimentellen Pharmakologie / Handbook of Experimental Pharmacology). Springer, Berlin, Heidelberg, 1975, ISBN 978-3-642-65808-2, S. 193–231, doi:10.1007/978-3-642-65806-8_12 (springer.com [abgerufen am 19. April 2018]).
  5. Katherine Elliott, Joan Birch (Hrsg.): Carbon-Fluorine Compounds. Chemistry, Biochemistry and Biological Activities. Associated Scientific Publishers, Amsterdam 1972, ISBN 978-0-470-71985-5, S. 130.
  6. Joachim Morschhäuser: Resistenzen und Resistenzmechanismen: Wie entkommen Pilze der Therapie? in: Pharmazie in unserer Zeit, 2003, 32 (2), S. 124–129 (doi:10.1002/pauz.200390029).
  7. F. von Bruchhausen: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Drogen A-K, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-61618-7, S. 226.
  8. Wie 5-Fluorouracil das Gehirn schädigt.
  9. Harold Koenig: Biochemical Basis for Fluorouracil Neurotoxicity. In: Archives of Neurology. Band 23, Nr. 2, 1. August 1970, S. 155, doi:10.1001/archneur.1970.00480260061008 (jamanetwork.com [abgerufen am 30. April 2018]).
  10. H. Koenig, A. Patel: The acute cerebellar syndrome in 5-fluorouracil chemotherapy: a manifestation of fluoroacetate intoxication. In: Neurology. Band 20, Nr. 4, April 1970, S. 416, PMID 5535078.
  11. Kazumasa Yamashita, Hideaki Yada, Toshihiko Ariyoshi: Neurotoxic effects of alpha-fluoro-beta-alanine (FBAL) and fluoroacetic acid (FA) on dogs. In: The Journal of Toxicological Sciences. Band 29, Nr. 2, Mai 2004, S. 155–166, PMID 15206584.
  12. M. Arellano, M. Malet-Martino, R. Martino, T. Spector: 5-Ethynyluracil (GW776): effects on the formation of the toxic catabolites of 5-fluorouracil, fluoroacetate and fluorohydroxypropionic acid in the isolated perfused rat liver model. In: British Journal of Cancer. Band 76, Nr. 9, 1997, S. 1170–1180, PMID 9365165, PMC 2228116 (freier Volltext).
  13. M. Arellano, M. Malet-Martino, R. Martino, P. Gires: The anti-cancer drug 5-fluorouracil is metabolized by the isolated perfused rat liver and in rats into highly toxic fluoroacetate. In: British Journal of Cancer. Band 77, Nr. 1, 1998, S. 79–86, PMID 9459149, PMC 2151255 (freier Volltext).
  14. S. Maurer, J. Thödtmann: Das Mammakarzinom: Diagnostik und Therapie. Govi-Verlag, Eschborn 2003, ISBN 978-3-7741-0996-4.
  15. Van Kuilenburg ABP (2004) Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficasy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer 40: 939–950.
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