Alprazolam

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Strukturformel
Strukturformel von Alprazolam
Allgemeines
Freiname Alprazolam
Andere Namen

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Summenformel C17H13ClN4
CAS-Nummer 28981-97-7
PubChem 2118
ATC-Code

N05BA12

DrugBank DB00404
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse 308,76 g·mol−1
Aggregatzustand

Feststoff[1]

Dichte
  • 1,33 g·cm−3[2]
  • 1,31 g·cm−3 (Dihydrat)[2]
Schmelzpunkt

228–228,5 °C[1]

Löslichkeit

löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22
S: 36
Toxikologische Daten

1220 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Alprazolam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine mit mittlerer Wirkungsdauer, der zur kurzzeitigen Behandlung von Angst- und Panikstörungen eingesetzt wird.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alprazolam wirkt beruhigend, entspannend und angstlösend. Es wird zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von Angst- und Spannungszuständen sowie von Panikstörungen eingesetzt, sofern diese schwerwiegend sind und den Patienten stark belasten.

Als Zusatztherapie im Rahmen von Depressionen[5] bzw. als Behandlung von Begleit-Depressionen bei Angstzuständen[6] ist Alprazolam allerdings umstritten. Es zeigt zwar bei akuten oder Kurzzeitbehandlungen gewisse antidepressive Eigenschaften,[7] die längerfristige Einnahme ist jedoch bei manchen Patienten unter Umständen mit einer erhöhten Gefahr verbunden, Symptome einer Depression zu entwickeln.[8] Daher ist Alprazolam in dieser Indikation nicht als Mittel der ersten Wahl anzusehen (siehe auch Gegenanzeigen).[6]

Die Anwendung als Schlafmittel ist zwar häufig, allerdings hat Alprazolam dafür keine Indikation (Off-Label-Use).

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Dosierung und die Dauer der Anwendung werden an die individuelle Reaktionslage, das Indikationsgebiet und die Schwere der Erkrankung angepasst. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten, um die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeit zu minimieren. Es wird empfohlen, die Gesamtdauer – einschließlich der Ausschleichphase – acht bis zwölf Wochen nicht übersteigen zu lassen.[5][9] Der Patient sollte außerdem in regelmäßigen Abständen untersucht werden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu überprüfen. Um Entzugserscheinungen beim Absetzen von Alprazolam zu vermeiden, wird die Dosis langsam reduziert.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Anwendung von Alprazolam bei folgenden Erkrankungen ist problematisch:[5][6][9]

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alkohol kann die Wirkung von Alprazolam in nicht vorhersehbarer Weise verändern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam mit folgenden Arzneimitteln kann es zu gegenseitiger Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung kommen:

Arzneimittel, welche über das Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden, können die Konzentration und Wirksamkeit von Alprazolam erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, Itraconazol oder anderen Antimykotika vom Azol-Typ ist kontraindiziert.

Wechselwirkungen zwischen HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) und Alprazolam sind komplex und zeitabhängig. Niedrige Dosen von Ritonavir führen zu einer deutlichen Einschränkung der Alprazolam-Clearance, was dessen Halbwertszeit verlängert und die klinische Wirksamkeit erhöht. Allerdings hebt die CYP3A-Induktion diese Hemmung bei längerer Anwendungsdauer von Ritonavir wieder auf. Die Interaktion erfordert entweder eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Alprazolam.

Probleme können bei der gleichzeitigen Einnahme von folgenden Medikamenten auftreten:

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alprazolam darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, die Medikation abzusetzen, wenn sie schwanger sind oder die Absicht haben, schwanger zu werden. Wenn eine Verabreichung des Präparates in der Spätphase der Schwangerschaft oder hochdosiert während der Geburtswehen aus dringenden medizinischen Gründen unumgänglich ist, muss mit nachteiligen Wirkungen auf das Neugeborene gerechnet werden. Diese können Hypotonie, Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung und Trinkschwäche (floppy infant syndrome) umfassen.[5][9]

Da Alprazolam in der Muttermilch übergeht und dort kumuliert, soll das Präparat während des Stillens nicht verabreicht werden. Neugeborene metabolisieren Benzodiazepine wesentlich langsamer als Erwachsene.[5][9]

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Alprazolam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.[6]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz und Benommenheit/Schwindel. Weiterhin können folgende Nebenwirkungen auftreten, insbesondere zu Beginn der Therapie: verringerte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, gedämpfte Emotionen, Verwirrtheit, Muskelschwäche, Ataxie, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Sturzgefahr besonders bei älteren Patienten), Tremor, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Störungen des vegetativen Nervensystems (Gewichtsänderung, gastrointestinale Störungen, Blasenfunktionsstörungen). In der Regel verringern sich diese Symptome bei wiederholter Anwendung.

Weiterhin wurden Anorexie, Hyperprolaktinämie, Menstruationsstörungen und Störungen der Leberfunktion (z. B. Gelbsucht) beobachtet. Über Änderungen der Libido und Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet. Selten kann es zu einer Atemdepression kommen, insbesondere während der Nacht.

  • Amnesie: Benzodiazepine können anterograde Amnesien (Gedächtnislücken für den Zeitraum nach der Einnahme) verursachen.
  • Depressionen: Eine bereits vorhandene Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden.
  • Psychiatrische und paradoxe Reaktionen: Insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern können Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Wut, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen auftreten. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.[5][6][9]

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es wird Patienten, die Alprazolam einnehmen, nicht empfohlen, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird.[6]

Abhängigkeit und Toleranzentwicklung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit der Dauer der Einnahme von Alprazolam über mehrere Wochen kann es durch eine Toleranzentwicklung zum Nachlassen der Wirkung kommen.

Wie alle Benzodiazepine kann auch Alprazolam schon nach kurzer Einnahmedauer zu einer psychischen und körperlichen Abhängigkeit führen. Das Risiko für eine Sucht steigt mit der Höhe der Dosierung und der Länge der Medikamenteneinnahme. Patienten mit bekannten Tablettenabhängigkeit, Drogen- oder Alkoholsucht in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko der Suchtentwicklung.

Wurde eine physische Abhängigkeit von Alprazolam entwickelt, löst ein abruptes Absetzen des Arzneimittels Entzugserscheinungen, wie z. B. Kopf- und Muskelschmerzen, Angstzustände, Spannung, Unruhe, Verstörtheit und Reizbarkeit aus. In schweren Fällen können Realitätsverlust, Persönlichkeitsverlust, Hyperacusis, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeitsreaktionen auf Licht, Lärm und körperlichen Kontakt, Halluzinationen oder epileptische Anfälle auftreten. Die häufigen Entzugserscheinungen nach einer Alprazolam-Therapie sind in der Literatur gut dokumentiert.[10]

Nach dem Absetzen der Medikation kann es auch zum Auftreten eines sogenannten Rebound-Phänomenen kommen. Hier treten die Symptome, die zu einer Behandlung mit Benzodiazepinen führten, in verstärkter Form wieder auf. Als Begleitreaktionen sind Stimmungswechsel, Angstzustände und Unruhe möglich. Da nach einem abrupten Absetzen der Medikation die Entzugserscheinungen häufiger auftreten, ist eine schrittweise Reduktion der Dosierung empfohlen.[5][6][9]

Überdosierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Überdosierung von Alprazolam führt zu einer allgemeinen zentralnervösen Dämpfung, die von Benommenheit bis hin zum Koma reichen kann. Durch die alleinige Einnahme von Alprazolam besteht im Allgemeinen keine Lebensgefahr, es sei denn in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen oder Alkohol; hierdurch kann es zum Atemstillstand kommen und eine Unterstützung der Vitalfunktionen nötig werden.

Zur Entgiftung kann bei bewusstseinsklaren Patienten Erbrechen herbeigeführt werden bzw. nach Intubation eine Magenspülung und Behandlung mit Aktivkohle durchgeführt werden. Die Behandlung mit Flumazenil als Antidot kann in Erwägung gezogen werden. Eine forcierte Diurese oder Dialysebehandlung ist dagegen wirkungslos.[6]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alprazolam bindet im Gehirn an GABA-Rezeptoren und erhöht auf diese Weise die inhibitorischen Effekte des Neurotransmitters GABA.[6]

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben unmetabolisiertem Alprazolam (ca. 20 %) werden als Hauptmetaboliten α-Hydroxyalprazolam (ca. 17 %) sowie 4-Hydroxyalprazolam ausgeschieden. Darüber hinaus sind eine Vielzahl weiterer Metabolite identifiziert worden. Die pharmakologische Aktivität von α-Hydroxyalprazolam beträgt ca. 50 %, verglichen mit Alprazolam. 4-Hydroxyalprazolam zeigt keine pharmakologische Aktivität. Die Halbwertszeit der beiden Hauptmetabolite liegt im gleichen Bereich wie die von Alprazolam. Die Metaboliten tragen aufgrund niedriger Konzentration wahrscheinlich kaum zum therapeutischen Effekt bei.

Alprazolam wird nach oraler Gabe rasch und gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach einmaliger oraler Gabe nach ein bis zwei Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 80 %. Die Plasmaproteinbindung beträgt 70 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 1,0 bis 1,2 l/kg und ist bei adipösen Patienten signifikant größer. Die Eliminationshalbwertszeit nach einmaliger Gabe liegt zwischen 12 und 15 Stunden. Bei älteren männlichen Patienten kann die Eliminationshalbwertzeit verlängert sein.

Die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Retard-Tablette beeinflusst die Distribution, den Metabolismus und die Elimination von Alprazolam nicht. Die Serumspitzenkonzentrationen werden fünf bis elf Stunden nach der Gabe einer Retard-Tablette erreicht.[5][9]

Physikalische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alprazolam tritt in verschiedenen Kristallformen auf. Mittels thermoanalytischer Untersuchungen und Röntgenbeugungsmessungen konnten zwei polymorphe Formen, ein Dihydrat und zwei nichtstöchiometrische Solvate mit Ethanol und Acetonitril charakterisiert werden.[2] Für das kommerzielle Polymorph I und das Dihydrat wurden die Kristallstrukturen bestimmt. Beide kristallieren in einem triklinen Gitter, das Polymorph I mit einer Raumgruppe P1 bzw. das Dihydrat mit der Raumgruppe P1.[2] Die Desolvatation des Dihydrates und des Ethanolsolvates ergeben das Polymorph I. Aus dem Acetonitrilsolvat resultiert das Polymorph II, welches mit 233 °C einen etwas höheren Schmelzpunkt besitzt.[2]

Sonstige Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alprazolam wurde durch die Firma Upjohn (später von Pfizer übernommen) entwickelt und 1984 unter dem Namen Tafil auf den deutschen Markt gebracht.[11] Sein Patentschutz endete im Jahre 1993.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Tafil (D), Xanax, Xanax retard (CH), Xanor (A), zahlreiche Generika (D, A)[5][6][9]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Andreas Ruß, Stefan Endres (Herausgeber): Arzneimittel Pocket Plus, Böhm Bruckmeier Verlag (2006), 2. Auflage, ISBN 3-89862-256-8

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1350–1351, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. a b c d e M. R. Caira, B. Easter, S. Honiball, A. Horne, L. R. Nassimbeni: Structure and Thermal Stability of Alprazolam and Selected Solvates in J. Pharm. Sci. 84 (1995) S. 1379–1384.
  3. a b c d Datenblatt Alprazolam bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 20. März 2011 (PDF).
  4. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  5. a b c d e f g h i j Fachinformation Xanor, AGES PharmMed, Stand: September 2008, abgerufen: Juni 2010.
  6. a b c d e f g h i j k Fachinformation Xanax, Arzneimittel-Kompendium der Schweiz, Stand: Dezember 2004, abgerufen: Juni 2010.
  7. M. Srisurapanont, V. Boonyanaruthee: Alprazolam and standard antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of the antidepressant effect. Journal of the Medical Association of Thailand 1997; 80 (3): S. 183–188, PMID 9175386.
  8. R. B. Lydiard, M. T. Laraia, J. C. Ballenger, E. F. Howell: Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. The American Journal of Psychiatry 1987; 144 (5): S. 664–665, PMID 3578580
  9. a b c d e f g h i Fachinformation Tafil, Rote Liste, Stand: September 2008, abgerufen: Juni 2010.
  10. B. Wolf, R. R. Griffiths: Physical dependence on benzodiazepines: differences within the class. Drug Alcohol Depend 1991; 29 (2): S. 153–156, PMID 1686752.
  11. espsy.de: Psychopharmaka (Zeittafel) Stand: 21. April 2008.
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