Amitriptylin

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Strukturformel
Struktur von Amitriptylin
Allgemeines
Freiname Amitriptylin
Andere Namen

3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethylpropylamin

Summenformel
  • C20H23N
  • C20H23N·HCl (Hydrochlorid)
CAS-Nummer
PubChem 2160
ATC-Code

N06AA09

DrugBank DB00321
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse
Wirkmechanismus
Eigenschaften
Molare Masse
  • 277,40 g·mol−1
  • 313,87 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Dichte
  • 1.076 g/cm³ (Amitriptylin-Hydrochlorid)[1]
Schmelzpunkt
  • 196-197℃ (Amitriptylin-Hydrochlorid)[2]
Siedepunkt
  • 398.2 °C (760 mmHg) (Amitriptylin-Hydrochlorid)[3]
Dampfdruck
  • 3.62*10^-7 mm Hg (25 °C) (Amitriptylin-Hydrochlorid)[4]
pKs-Wert
Löslichkeit
  • 9.71 mg/L (24 °C) Wasser, (Amitriptylin-Hydrochlorid)[6]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [7]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​311​‐​315​‐​317​‐​319​‐​331​‐​334​‐​335​‐​361
P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​305+351+338​‐​311 [7]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Amitriptylin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva, der in erster Linie zur Behandlung von Depressionen und zur langfristigen Schmerzbehandlung eingesetzt wird.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Amitriptylin wurde 1960 erstmals synthetisiert und 1962 vom Arzneimittelhersteller Lundbeck am Markt eingeführt. Es war lange Jahre – bis zum Aufkommen der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer – das meistverordnete Antidepressivum weltweit. 2011 stand Amitriptylin immer noch an 4. Stelle der meistverordneten Psychopharmaka in Deutschland.[9]

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Amitriptylin-Präparate sind zur Behandlung von Depressionen zugelassen. Sie werden gegen alle Formen depressiver Erkrankungen eingesetzt, bevorzugt gegen solche, die überwiegend mit Angst und Unruhegefühlen einhergehen. Ein weiteres zugelassenes Anwendungsgebiet ist die langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes.[10]

Auf Grund seiner nachgewiesenen migräneprophylaktischen Wirkung gilt Amitriptylin als Mittel der ersten oder zweiten Wahl bei der Prophylaxe der Migräne.[11][12] Auch zur vorbeugenden Behandlung des Spannungskopfschmerzes gilt Amitriptylin als der am besten untersuchte Arzneistoff.[13] Demgegenüber liegen für eine mögliche Anwendung zur Langzeitbehandlung der Trigeminusneuralgie kaum Daten vor.[14]

Außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete wird Amitriptylin häufig auch als Hypnotikum bei Schlafstörungen eingesetzt. Seine Wirksamkeit gilt jedoch als wenig belegt.[15] Wie andere trizyklische Antidepressiva ist es auch zur Behandlung des Reizdarmsyndroms[16] und der Fibromyalgie[17] wirksam. Darüber hinaus scheint Amitriptylin zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) geeignet zu sein.[18] Diese Anwendungsgebiete außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung stellen jedoch einen sogenannten Off-Label-Use dar.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff gilt die Anwendung in der unmittelbaren Genesungsphase nach einem Herzinfarkt, bei Erregungsleitungsstörungen im His-Bündel, bei akutem Harnverhalten, bei Pylorusstenose, bei Darmverschluss, bei unbehandeltem Engwinkelglaukom sowie nach akuter Alkohol-, Barbiturat- und/oder Opiatvergiftung als absolute Kontraindikationen.[10]

Auf Grund der Gefahr eines möglicherweise lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms darf Amitriptylin nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern angewendet werden. Bei einem Therapiewechsel ist ein zeitlicher Sicherheitsabstand zu beachten. Wegen der Gefahr unerwünschter Herzwirkungen, wie Arrhythmien und Leitungsübertragungsstörungen, ist die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin mit Arzneimitteln, die, wie beispielsweise Cisaprid, die QT-Zeit verlängern, kontraindiziert.[10]

Sonstige Schäden des Herz-Kreislaufsystems, Hyperthyreose, eingeschränkte Leberfunktion, Epilepsie, behandeltes Engwinkelglaukom, Harnverhalten, Prostatahyperplasie und paranoide oder prädelirante Zustandsbilder gelten, wie auch der Einsatz bei Patienten unter 18 Jahren, als relative Anwendungsbeschränkungen. Amitriptylin sollte in diesen Fällen nur mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.[10]

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zur Anwendung von Amitriptylin in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tierversuche lassen vermuten, dass es möglicherweise zu Schädigungen des Fötus kommen kann. Amitriptylin sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.[10]

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Amitriptylin wirkt sedierend und kann damit einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit haben und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.[10] Dies gilt in besonderem Maße bei Behandlungsbeginn, bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln (Schmerzmittel, Schlafmittel, Psychopharmaka) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz unterlassen werden, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung ist im Einzelfall durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Dosierung und der jeweiligen Reaktion zu treffen.

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Kombination von MAO-Hemmern (z. B. Tranylcypromin) mit Amitriptylin kann zu dem lebensbedrohlichen Serotoninsyndrom führen. Auf Grund seines insbesondere bei hoher Dosis zu beobachtenden Potenzials, Herz-Rhythmusstörungen mit QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes und Sinustachykardien zu verursachen, besteht bei einem gleichzeitigen Einsatz von Amitriptylin und Arzneimitteln mit einer Wirkung auf die QT-Zeit eine erhöhte Gefahr von Herzrhythmus-Störungen. Diese Gefahr besteht auch bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen, oder Arzneimitteln, welche die Verstoffwechslung von Amitriptylin über den Cytochrom-P450-Enzymkomplex CYP3A4 in der Leber hemmen. Dem gegenüber können Arzneistoffe, die, wie beispielsweise Carbamazepin und Phenytoin, dieses Enzymsystem induzieren, den Amitriptylinabbau beschleunigen und zu einer unzureichenden Amitriptylinwirkung führen.[10]

Auf Grund seiner inhibitorischen Wirkung auf Acetylcholin- und Histaminrezeptoren können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Anticholinergika und Antihistaminika bei gleichzeitiger Einnahme mit Amitriptylin verstärkt werden. Ebenso verstärkt Amitriptylin die Effekte direkter Sympathomimetika. Die Wirkung von Antihypertensiva, wie Guanethidin, wird hingegen abgeschwächt.[10]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter der Anwendung von Amitriptylin gehören zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Vertigo, Tremor und Schläfrigkeit, Störungen des Herz-Kreislauf-Systems wie Palpitation, Tachykardie und orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Störungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung und Übelkeit sowie Gewichtszunahme, Akkommodationsstörungen und Schwitzen.[10]

Zu den weiteren zentralnervös bedingten Nebenwirkungen zählen Parästhesie, Ataxie, Müdigkeit (1–10 %) und gelegentlich (0,1-1 %) Konvulsionen. Die häufigsten psychischen Störungen (1–10 %) sind Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten und Libidoverminderung, gefolgt (0,1-1 %) von Hypomanie, Manie, Ängstlichkeit, paradoxer Schlaflosigkeit und Albträumen sowie seltener (< 0,1 %) Appetitlosigkeit, Delirien bei älteren Patienten und Halluzinationen bei schizophrenen Patienten. Am Herzen können häufig (1–10 %) EKG-Veränderungen, AV-Block und Erregungsweiterleitungsstörungen beobachtet werden, die sich jedoch nur selten (< 0,1 %) in Arrhythmien äußern. Gelegentlich kann eine Hypotonie beobachtet werden. Eine bereits bestehende Herzinsuffizienz kann durch Amitriptylin verstärkt werden.[10] Über Risiken von peripheren Kältempfindungen an Händen und/oder Füßen bzw. das Auftreten des Raynaud-Syndroms berichtet die neuseeländische Arzneimittelsicherheitsbehörde Medsafe.[19]

Des Weiteren können unter anderem Geschmacksveränderung, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Harnverhalten und Impotenz auftreten.[10]

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pharmakodynamik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Amitriptylin wirkt im Zentralnervensystem als relativ unselektiver Hemmstoff der Monoamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die Präsynapse. Auf diese Weise erhöht sich die Konzentration von Neurotransmittern (vor allem Serotonin und Noradrenalin) im synaptischen Spalt. Man nimmt heute an, dass die Reduktion depressiver Symptome durch eine modifizierte Empfindlichkeit der Rezeptoren für Monoamine erklärt werden kann. Die Empfindlichkeitssteigerung beruht dabei auf einer Down-Regulation bestimmter monoaminerger Rezeptoren aufgrund der veränderten Konzentrationsverhältnisse. Dies ist zudem die Begründung dafür, dass der stimmungsaufhellende Effekt in der Regel erst nach einer gewissen Einnahmedauer (etwa zwei bis drei Wochen) eintritt.

Daneben hat Amitriptylin Effekte auf weitere Übertragungsprozesse im Gehirn, beispielsweise wirkt es anticholinerg (etwa als Antagonist bestimmter Acetylcholin-Wirkungen) und leicht antihistaminisch. Daraus resultiert eine psychomotorisch eher dämpfende Gesamtwirkung; außerdem treten charakteristische Nebenwirkungen auf. Die sedierende Wirkkomponente vermindert sich meistens im Laufe der Anwendungsdauer. Amitriptylin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).[20]

Die pharmakologische Wirksamkeit von Amitripytylin, trizyklischen Antidepressiva und allen natriumkanalblockierenden Antiepileptika bei neuropathischen Schmerzen (Gürtelrose) beruht auf der reversiblen kompetitiven Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen, die hier durch autonome Spontanaktivität eine Schmerzgenese verursachen, wobei hier das pharmakologische Prinzip der „use-dependence“ die Nichtbeeinflussung physiologischer Aktionspotentiale erklärt, da nur die sich sehr schnell öffnenden pathophysiologischen und schmerzerzeugenden Natriumkanäle geblockt werden.

Der molekulare Wirkungsmechanismus kann durch das Prinzip der Ionenfalle (Lokalanästhetika) erklärt werden, wonach extrazelluläres Amitriptylin (pH = 7,4 (physiologisch)) im Gleichgewicht zwischen unprotonierter Form und protonierten Form vorkommt, aber nur die unprotonierte Form (freies Amin) die ausreichende Lipophilie besitzt, die notwendig ist, um die Doppellayer-Lipidmembran der Zelle nach intrazellulär zu penetrieren und sich hieran anschließend durch Protonierung in der Zelle zu akkumulieren. Die protonierte, positiv geladene und intrazellulär vorliegende Form von Amitriptylin gelangt durch Diffusion, umgeben durch eine Hydrathülle, zu den spannungsabhängigen Natriumkanälen (dendritisch, somatisch u. axonal), die durch Amitriptylin reversibel blockiert werden.

Die natriumkanalblockierenden bzw. lokalanästhetischen Eigenschaften von Amitriptylin können auch experimentell überprüft werden, indem man eine Tablette, die Amitriptylin beinhaltet, zerbricht und sich auf die Zunge legt, wobei sich eine lokale Betäubung wahrnehmen lässt.

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Halbwertszeit im Körper beträgt 8–51 Stunden; die Halbwertzeit der Amitriptylin-Metaboliten 30 Stunden. Der Metabolit Nortriptylin ist ebenfalls wirkaktiv und wird selbst als Arzneimittel vertrieben.

Resorption[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach oraler Gabe wird Amitriptylin langsam aber vollständig resorbiert. Auf Grund der häufig verzögerten Magen-Darm-Passage werden maximale Plasmakonzentrationen erst nach 1 bis 5 (max. 8) Stunden erreicht. Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt im Verhältnis zur intravenösen Injektion etwa 50 %.[21]

Verteilung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Auf Grund seiner großen Lipophilie wird Amitriptylin im ganzen Organismus verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 14 bis 18 l/kg. Amitriptylin wird stark an Gewebs- und Plasmaeiweiße gebunden; nur 3 – 6 % liegen frei im Plasma vor (der aktive Metabolit Nortriptylin zu 8 – 13 %). Sowohl Amitriptylin als auch Nortriptylin treten in die Muttermilch über.[22]

Biotransformation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Amitriptylin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei therapeutischen Konzentrationen erfolgt der Metabolismus von Amitriptylin vorwiegend durch Demethylierung (CYP2C19) und Hydroxylierung (CYP2D6), gefolgt von Konjugation mit der Glukuronsäure. Der durch N-Demethylierung entstehende Hauptmetabolit Nortriptylin ist ebenfalls pharmakologisch aktiv. Amitriptylin und Nortriptylin werden anschließend hydroxyliert; die entstehenden 10-Hydroxy-Metaboliten besitzen noch etwa die Hälfte der biologischen Aktivität von Amitriptylin. Etwa 5 – 14 % der kaukasischen Bevölkerung sind auf Grund genetisch bedingter Unterschiede im Cytochrom P450-System CYP2D6 „poor metabolizer“. Bei diesen Patienten können deshalb sehr hohe Plasmaspiegel auftreten. Offenbar auf Grund verminderter Biotransformation treten bei älteren Patienten höhere Plasmakonzentrationen auf.[23]

Elimination[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in freier oder konjugierter Form. Unverändertes Amitriptylin wurde nur in geringen Mengen im Urin gefunden. Die Plasma-Halbwertszeit von Amitriptylin beträgt nach oraler Gabe ca. 10 bis 28 Stunden; bei älteren Menschen ist die Halbwertszeit verlängert. Die Plasma-Clearance wird mit 0,17 – 0,32 l/kg/h und für ältere Probanden mit 0,18- 0,45 l/kg/h angegeben.[24]

Pathophysiologische Variationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Konzentration an unkonjugierten Metaboliten im Plasma gegenüber nierengesunden Patienten verringert, dagegen ist die Konzentration an konjugierten Metaboliten stark erhöht.[25]

Toxikologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In vitro blockiert Amitriptylin exprimierte HERG-Kanäle in mikromolaren Konzentrationen, die im oberen Bereich therapeutischer Plasmakonzentrationen liegen. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herzen verantwortlich. Daher hat Amitriptylin das Potenzial, bestimmte Formen von Kammerherzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) auszulösen.

Das genotoxische Potential von Amitriptylinhydrochlorid wurde in verschiedenen in vitro und in vivo Testsystemen untersucht. Obwohl die Ergebnisse zum Teil widersprüchlich sind, kann ein genotoxisches Potential, insbesondere im Hinblick auf mögliche Schädigungen von Chromosomen, nicht ausgeschlossen werden. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial wurden nicht durchgeführt.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden nach sehr hohen Dosen bei verschiedenen Tierspezies fetotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Von anderen Antidepressiva liegen Hinweise auf Verhaltensstörungen der pränatal exponierten Nachkommen im Tierexperiment vor. Für Amitriptylin sind keine entsprechenden Angaben bekannt.[26]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate
Saroten (D, A, CH), Tryptizol (D), zahlreiche Generika (D)
weitere Handelsnamen: Elavil (weltweit), Laroxyl (weltweit), Endep (AUS, CDN, NZ, ZA)
Kombinationspräparate
Limbitrol (CH): Amitriptylin + Chlordiazepoxid[27][28][29]

Es wird als Tablette, Dragée oder Lösung oral eingenommen, kann aber auch als Injektionslösung i. m. oder i. v. appliziert werden.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. guidechem.com
  2. guidechem.com
  3. guidechem.com
  4. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  5. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  6. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  7. a b c Datenblatt Amitriptylin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 8. März 2011 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  8. a b c d e f g A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.
  9. U. Schwabe, D. Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2012. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2012. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
  10. a b c d e f g h i j k Fachinformation des Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz: Saroten retard; Stand: September 2006.
  11. S. D. Silberstein: Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. In: Neurology. Band 55, Nr. 6, September 2000, S. 754–762, PMID 10993991.
  12. S. Evers, A. May, G. Fritsche, P. Kropp, C. Lampl, V. Limmroth, V. Malzacher, S. Sandor, A. Straube, H. C. Diener: Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne – Leitlinie der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. In: Nervenheilkunde. Band 27, Nr. 10, 2008, S. 933–949 (dmkg.de [PDF]).
  13. M. E. Bigal, A. M. Rapoport, R. Hargreaves: Advances in the pharmacologic treatment of tension-type headache. In: Curr Pain Headache Rep. Band 12, Nr. 6, Dezember 2008, S. 442–446, PMID 18973738.
  14. L. He, B. Wu, M. Zhou: Non-antiepileptic drugs for trigeminal neuralgia. In: Cochrane Database Syst Rev. Band 3, 2006, S. CD004029, doi:10.1002/14651858.CD004029.pub2, PMID 16856027.
  15. P. M. Becker: Pharmacologic and nonpharmacologic treatments of insomnia. In: Neurol Clin. Band 23, Nr. 4, November 2005, S. 1149–1163, doi:10.1016/j.ncl.2005.05.002, PMID 16243620.
  16. A. C. Ford, N. J. Talley, P. S. Schoenfeld, E. M. Quigley, P. Moayyedi: Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. In: Gut. Band 58, Nr. 3, März 2009, S. 367–378, doi:10.1136/gut.2008.163162, PMID 19001059.
  17. N. Uçeyler, W. Häuser, C. Sommer: A systematic review on the effectiveness of treatment with antidepressants in fibromyalgia syndrome. In: Arthritis Rheum. Band 59, Nr. 9, September 2008, S. 1279–1298, doi:10.1002/art.24000, PMID 18759260.
  18. National Institute for Clinical Excellence: Post traumatic stress disorder: the management of PTSD in primary and secondary care. 2005. PMID 21834189
  19. Early Warning System – Monitoring Communication Archive. In: medsafe.govt.nz. Medsafe, abgerufen am 23. Juni 2016.
  20. J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  21. fachinfo.de
  22. fachinfo.de
  23. fachinfo.de
  24. fachinfo.de
  25. fachinfo.de
  26. fachinfo.de
  27. Rote Liste online, Stand: Juni 2010.
  28. AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Juni 2010.
  29. AGES-PharmMed, Stand: Juni 2010.
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