Angiotensin-konvertierendes Enzym 2

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Angiotensin-konvertierendes Enzym 2
Angiotensin-konvertierendes Enzym 2
Bändermodell des menschlichen Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2, nach PDB 1R42
Andere Namen
  • ACE-related carboxypeptidase
  • Angiotensin-converting enzyme homolog (ACEH)
  • Metalloprotease MPROT15

Vorhandene Strukturdaten: 3SCL, 1R42, 1R4L, 2AJF, 3D0G, 3D0H, 3D0I, 3KBH, 3SCL, 3SCJ, 3SCK

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 805 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Heterodimer
Kofaktor Zn2+, Cl
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen ACE2 ; ACEH
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.17.23Hydrolase
MEROPS M02.006
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat Angiotensin II, Angiotensin I
Produkte Angiotensin-(1-7), Angiotensin-(1-9)
Vorkommen
Homologie-Familie CLU_014364_3_0
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten, Bakterien
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 59272 70008
Ensembl ENSG00000130234 ENSMUSG00000015405
UniProt Q9BYF1 Q8R0I0
Refseq (mRNA) NM_021804 NM_001130513
Refseq (Protein) NP_068576 NP_001123985
Genlocus Chr X: 15.56 – 15.6 Mb Chr X: 164.14 – 164.19 Mb
PubMed-Suche 59272 70008

Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (englisch Angiotensin-converting enzyme 2, kurz ACE2) ist eine Metallocarboxypeptidase und ein Typ-1-Transmembranprotein mit Homologie zum Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), das hauptsächlich in Eukaryoten, aber auch in Bakterien vorkommt. ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Volumenhaushalt des menschlichen Körpers steuert und den Blutdruck reguliert.

PCR-Analysen ergeben, dass ACE2 im Herzen, sowie in der Lunge, Niere, im Endothel und im Magen-Darm-Trakt exprimiert ist.[1][2] Außerdem ist ACE2 ein Rezeptor für verschiedene Coronaviren, einschließlich SARS-CoV und SARS-CoV-2, um in Zellen zu gelangen.[3][4][5] Dieses Bindungsverhalten stellt einen vielversprechenden Mechanismus für eine mögliche Behandlung dar.[6]

Struktur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

ACE2 enthält 20 α-helikale Segmente und neun 310-Helices, die zusammen ca. 62 % der Struktur ausmachen. Außerdem besitzt ACE2 sechs kurze β-Faltblatt-Segmente, die ca. 3,5 % der Struktur ausmachen. Die extrazelluläre Region des menschlichen ACE2 besteht aus zwei Domänen, zum einen die Zink-Metallopeptidase-Domäne (auch Peptidasedomäne (PD) genannt[7], Position 19–615[8][9]) und zum anderen die C-terminale Collectrin-Homologie-Domäne (bzw. Collectrin-ähnliche Domäne, CLD[7]), die ungeordnet vorliegt. Die Metallopeptidase-Domäne kann weiterhin in zwei Subdomänen (I und II) unterteilt werden, zwischen denen sich das aktive Zentrum befindet. Die Subdomäne I enthält den N-Terminus sowie das Zinkion und die Subdomäne II den C-Terminus. Beide Subdomänen sind mit einer α-Helix verbunden.

Das Zinkion wird im aktiven Zentrum durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (im nativen Zustand) koordiniert. Diese Aminosäurereste bilden zusammen das „HEXXH + E“-Motiv (H = Histidin, E = Glutaminsäure, X = unbekannte Aminosäure; siehe Einbuchstabencode), das bei Metalloproteasen im Clan MA konserviert ist. Das Chloridion wird durch die Reste Arg169, Trp477 und Lys481 in der Subdomäne II koordiniert.[9]

Subdomains of ACE2.png
Active site of human ACE2.png


Domänen des menschlichen ACE2: Die Zink-Metallopeptidase-Domäne setzt sich aus der Subdomäne I (rot) und Subdomäne II (blau) zusammen. Die C-terminale Collectrin-Homologie-Domäne ist grün dargestellt, wird aber aufgrund der schwachen Elektronendichtekarte nur zur Hälfte angezeigt. Nach PDB 1R42.
Aktives Zentrum mit „HEXXH + E“-Motiv: Das Zinkion (rote Kugel) wird durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (blaue Kugel) koordiniert. Koordinative Bindungen sind magenta dargestellt.

Physiologische Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Schutzwirkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

ACE2 ist ein multifunktionelles Enzym, das der vasokonstriktiven Wirkung von Angiotensin II durch die Bildung von vasodilatorischen Peptiden wie Angiotensin-(1-7) (auch unter Ang-(1-7) bekannt) und durch die Hydrolyse von vasoaktiven Peptiden wie Apelin-13, Neurotensin, Kinestensin, Dynorphin und Bradykinin-Fragmenten entgegenwirkt.[10][11]

Angiotensin II, der Hauptakteur des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, bindet sich hauptsächlich am Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1-Rezeptor) und verursacht somit Zellwachstum, -proliferation und -migration. Diese Prozesse beeinflussen bei Fehlregulation das Remodeling des Herzens und des Blutgefäßsystems, was zu unterschiedlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen kann. Die sogenannte konterregulatorische Achse des RAAS (englisch counter-regulatory axis), die vom Enzym ACE2 und seinen Produkten Angiotensin-(1-9) (auch unter Ang-(1-9) bekannt) und Angiotensin-(1-7) ausgeht, wobei Angiotensin-(1-7) durch Bindung an den Mas-Rezeptor die Wirkung von Angiotensin II hemmt, nimmt eine schützende Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein. Dabei beruht die kardioprotektive Wirkung teilweise auf der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO).[12][13] Ang-(1-7) stimuliert die Phosphorylierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Mas-exprimierenden Zellen, unter anderem über den PI3K/Akt-Signalweg. Dadurch wird die Synthase aktiviert und es kommt zur Produktion von Stickstoffmonoxid.[14]

Durch die Bindung von Angiotensin-(1-9) am Angiotensin-II-Rezeptor Typ 2 (AT2-Rezeptor) im Herzen, kommt es zur Reduzierung der Kollagensynthese und somit zur Reduzierung der Fibrose des Herzens, sowie durch Abnahme der Rho-Kinase-Aktivität zur Abschwächung der Hypertrophie des Herzens. Die Bindung von Angiotensin-(1-9) am AT2-Rezeptor in Blutgefäßen befördert die Vasodilatation durch erhöhte NO-Konzentration oder durch Crosstalk mit dem BK2-Rezeptor.[15] Der AT2-Rezeptor führt aber zur vermehrten Vasokonstriktion unter Angiotensin-(1-9). Die erhöhte NO-Konzentration ist als verspätete Ausgleichsreaktion zu betrachten. Der Haupteffekt ist aber die deutliche Vasokonstriktion unter Angiotensin II. Die Schutzwirkung beruht hauptsächlich in der Kapillarendstrombahn. Die anderen Angiotensin-II-Abbauprodukte spielen hier eine entsprechend relativistisch untergeordnete Rolle in der Medizin.

Mechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

ACE2 katalysiert die Hydrolyse von Peptidbindungen am C-terminalen Ende mithilfe eines Zinkions im aktiven Zentrum. Beim Octapeptid Angiotensin II als Substrat entstehen das Heptapeptid Angiotensin-(1-7) und die Aminosäure L-Phenylalanin.[16] Beim Decapeptid Angiotensin I als Substrat entstehen das Nonapeptid Angiotensin-(1-9) und die Aminosäure L-Leucin.[17][18] Zur vereinfachten Darstellung des Reaktionsmechanismus wird ein allgemeines Peptid als Substrat eingesetzt.

Bei der Reaktion wird zuerst der Enzym-Substrat-Komplex (in 1) zum tetraedrischen Zwischenprodukt (in 2) umgewandelt. Dafür führt das Zink-gebundene Wassermolekül einen nukleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe des Peptids aus (1), was zu einer Protonenübertragung vom Wassermolekül zum Aminosäurerest Glu375 führt. Gleichzeitig wird ein Proton von His505 zum Stickstoffatom der abzuspaltenden Aminosäure übertragen (2). Danach folgt der Zerfall des tetraedrischen Zwischenproduktes und die Spaltung der Peptidbindung (3), was zur Protonenübertragung von Glu375 zur freien Aminogruppe der abgespaltenen Aminosäure führt (4). Anschließend wird ein Proton von der Carboxygruppe des Oligopeptids zu His505 direkt (5) oder indirekt durch Protonenaustausch mit dem Lösungsmittel zurückübertragen.[9]

Mechanism of ACE2.svg

Rezeptor für Coronaviren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

SARS-CoV[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das SARS-Coronavirus (SARS-CoV) ist in der Lage, mithilfe des Spike (S)-Proteins der Virushülle an das menschliche Enzym ACE2 zu binden.[19] Durch den Transport des ACE2-Virus-Komplexes zu den Endosomen wird das S-Protein durch die Endopeptidase Cathepsin L gespalten,[20] sodass das Virus durch pH-abhängige und rezeptorvermittelte Endocytose (die Clathrin- und Caveolae-unabhängig erfolgt) in die Zelle gelangt.[21] Eine weitere Möglichkeit zum Zelleintritt ist die Aktivierung des S-Proteins durch TMPRSS2 und die daraus resultierende Membranfusion an der Zelloberfläche.[22]

Das S-Protein von SARS-CoV setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen. Die S1-Untereinheit enthält die rezeptorbindende Domäne (englisch receptor-binding domain, RBD), das an ACE2 binden kann. Bei Bindung der RBD an ACE2 verursacht dies Konformationsänderungen in der S2-Untereinheit, die eine Fusion der Virushülle mit der Zellmembran erleichtern.[23] Die Aminosäurereste 424–494 der RBD bilden das rezeptorbindende Motiv (englisch receptor-binding motif, RBM). Innerhalb der 14 Reste des RBM, die in direktem Kontakt mit 18 Resten des ACE2 stehen, sind sechs von denen Tyrosinreste, die zur spezifischen Erkennung von ACE2 beitragen. Außerdem tragen mehrere Cysteinreste durch die Ausbildung von Disulfidbrücken ebenfalls zur Erkennung bei. Die Aminosäurereste Asn479 und Thr487 des RBM haben Einfluss auf den Krankheitsverlauf von SARS sowie den SARS-CoV-Tropismus. Asn479 ist in den meisten SARS-CoV-S-Proteinsequenzen des Menschen vorhanden. Jegliche Änderungen in den Positionen 479 und 487 der Aminosäuresequenz der RBD können Einfluss auf zoonotische Übertragungen oder Mensch-zu-Mensch-Übertragungen haben.[24][25] Für eine zoonotische Übertragung (im Falle von SARS eine Übertragung von SARS-CoV des Larvenrollers auf den Menschen) besitzt die RBD des Larvenrollers an Position 479 einen Lysinrest, der zu sterischen Hinderungen und elektrostatischen Interferenzen mit Resten der N-terminalen Helix vom ACE2 wie His34 führt. Bei einer Lys479→Asn479-Mutation werden die hinderlichen Interaktionen mit der N-terminalen Helix vermieden und die Affinität zwischen RBD und ACE2 erhöht, sodass sie eine Rolle bei der zoonotischen Übertragung spielen könnte. Außerdem dienen die in einer hydrophoben Umgebung gebildeten Salzbrücken zwischen Lys31 und Glu35 des menschlichen ACE2 zur Freisetzung von Bindungsenergie und damit zur Erhöhung der Virus-Rezeptor-Interaktionen. Thr487 erhöht ebenfalls die Affinität zwischen RBD und ACE2. Die γ-Methylgruppe von Thr487 sorgt dafür, dass die Seitenkette von Lys353 am ACE2 so positioniert wird, dass eine Salzbrücke mit Asp38 am ACE2 ausgebildet wird und könnte somit eine Rolle bei der Mensch-zu-Mensch-Übertragung spielen.[26][4][27]

RBD in complex with ACE2.png
ACE2-Active1.png
ACE2-Active2.png
ACE2-Active3.png
Bändermodell der rezeptorbindenden Domäne (RBD, cyan) des S-Proteins von SARS-CoV, der am rezeptorbindenden Motiv (RBM, rot) am menschlichen Rezeptor ACE2 (grün) gebunden ist. Nach PDB 2AJF.
Der Aminosäurerest Leu472 am RBM geht hydrophobe Wechselwirkungen mit Met82 und Leu79 des ACE2 ein und führt dadurch zur Erhöhung der Affinität zwischen der RBD und dem ACE2.[28] Eine Leu472→Pro472-Mutation am RBM könnte zur Abschwächung der Interaktionen führen, die zum Abklang der SARS-Pandemie 2002/2003 beigetragen haben könnten.[27]
Eine vorhergehende Lys479→Asn479-Mutation am RBM und die Ausbildung von Salzbrücken zwischen Glu35 und Lys31 (gestrichelte Linien) führten zur Erhöhung der Virus-Rezeptor-Interaktionen, die einen Einfluss auf zoonotische Übertragungen haben könnten.
Thr487 sorgt mit seiner Methylgruppe zur Ausbildung einer Salzbrücke zwischen Lys353 und Asp38 (gestrichelte Linie) zur Erhöhung der Affinität zwischen RBD und ACE2, die möglicherweise eine Rolle bei Mensch-zu-Mensch-Übertragungen gespielt hat. Die danach erfolgte Thr487→Ser487-Mutation am RBM könnte zur Abschwächung der Interaktionen führen, die zum Abklang der SARS-Pandemie 2002/2003 beigetragen haben könnten.[27]

SARS-CoV-2[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei einer SARS-CoV-2-Infektion hat das Virion Kontakt mit menschlichen Zellen und wird in den Zellinnenraum aufgenommen. Bei den meisten Zellen wird dieser Vorgang durch die Bindung des Spike-Proteins der Virushülle an ein ACE2-Protein der Zellmembran ausgelöst. Für das Eindringen ist zumeist die Mitwirkung der zellulären Serinprotease TMPRSS2 notwendig.[29] Dringt SARS-CoV-2 in Alveolarepithelzellen (Pneumozyten) ein, kann dies zu respiratorischen Symptomen führen.

Diese Symptome sind bei Patienten mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen schwerwiegender, vermutlich aufgrund einer im Vergleich zu gesunden Personen erhöhten ACE2-Dichte auf der Zellmembran. Durch die Erhöhung des ACE2-Niveaus wird das Gleichgewicht in Richtung der konterregulatorischen Achse verschoben.[30] Die SARS-CoV-2-Infektion über ACE2 führt zur entzündungsfördernden Zytokinfreisetzung über die Angiotensin-II-AT1R-Achse; dies stellt ein mögliches therapeutisches Target über die IL-6-STAT3-Achse dar.[31]

Die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibitoren) hat Einfluss auf das Ausmaß der Infektion.[32] Verschiedene RAAS-Inhibitoren haben jeweils unterschiedliche Einflüsse auf das ACE2-Niveau. Bei Lewis-Ratten (in den 1950er Jahren entwickelte Laborratten) ist bei Verabreichung von entweder ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern das Ace2-mRNA-Niveau im Vergleich zu Ratten, die Placebos erhielten, erhöht. Insbesondere im Herzen der Ratte ist das Ace2-mRNA-Niveau bei Behandlung mit Lisinopril um das 4,7-Fache und bei Behandlung mit Losartan um das 2,8-Fache erhöht. Im Vergleich zum Placebo ist die ACE2-Aktivität bei einer Lisinopril-Behandlung, jedoch nicht bei einer Losartan-Behandlung, erhöht.[33] Bei einer Behandlung mit Captopril kann die ACE2-Expression in Ratten mit akutem Lungenversagen deutlich erhöht werden.[34] Bei Rattenmodellen zum akuten Lungenversagen ist die ACE-Aktivität und Angiotensin-II-Expression erhöht, wohingegen die ACE2-Aktivität und Angiotensin-(1-7)-Expression reduziert ist.[35][30]

Während gezeigt wurde, dass Angiotensin-Rezeptorblocker und Mineralocorticoid-Rezeptorblocker die ACE2-Expression und -Aktivität in verschiedenen experimentellen und klinischen Modellen erhöhen,[36][37] wird bei Verabreichung von ACE-Inhibitoren das Ace2-mRNA-Niveau des Herzens erhöht, hatte jedoch in experimentellen Modellen keinen Einfluss auf die ACE2-Aktivität.[38] Darüber hinaus war in einem Tiermodell zur diabetischen Nephropathie die Verabreichung von Aliskiren (einem direkten Renininhibitor) mit einer Reduzierung der ACE2-Expression verbunden.[39] Zur Behandlung von COVID-19 wurde im YouAn-Krankenhaus in Peking (chinesisch 北京佑安医院) die intravenöse Transplantation von ACE2-negativen mesenchymalen Stammzellen (MSC) eingesetzt, insbesondere für Patienten im kritischen Zustand.[40]

Klinische Bedenken gibt es hinsichtlich der ACE2-Regulierung mit RAAS-Inhibitoren und Statinen zur Behandlung von COVID-19.[41][42][43]

Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat eine klinische Prüfung eines rekombinanten ACE2 an schwer erkrankten COVID-19-Patienten genehmigt.[44]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. C. Tikellis, M. C. Thomas: Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. In: International journal of peptides. Band 2012, 2012, S. 256294, doi:10.1155/2012/256294, PMID 22536270, PMC 3321295 (freier Volltext).
  2. ACE-2: The SARS Receptor Identified. In: R&D Systems. Abgerufen am 16. Februar 2020.
  3. W. Li, M. J. Moore, N. Vasilieva, J. Sui, S. K. Wong, M. A. Berne, M. Somasundaran, J. L. Sullivan, K. Luzuriaga, T. C. Greenough, H. Choe, M. Farzan: Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. In: Nature. Band 426, Nummer 6965, November 2003, S. 450–454, doi:10.1038/nature02145, PMID 14647384.
  4. a b Yushun Wan, Jian Shang, Rachel Graham, Ralph S. Baric, Fang Li: Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. In: Journal of Virology., doi:10.1128/JVI.00127-20.
  5. H. Hofmann, K. Pyrc, L. van der Hoek, M. Geier, B. Berkhout, S. Pöhlmann: Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 102, Nummer 22, Mai 2005, S. 7988–7993, doi:10.1073/pnas.0409465102, PMID 15897467, PMC 1142358 (freier Volltext).
  6. Tarek Mohamed Abd El-Aziz, Ahmed Al-Sabi, James D. Stockand: Human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2) shows promise for treating severe COVID19. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 5, Nr. 1, 3. November 2020, ISSN 2059-3635, S. 1–2, doi:10.1038/s41392-020-00374-6 (nature.com [abgerufen am 7. November 2020]).
  7. a b R. Yan, Y. Zhang, Y. Li, L. Xia, Y. Guo, Q. Zhou: Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. In: Science. Band 367, Nummer 6485, 03 2020, S. 1444–1448, doi:10.1126/science.abb2762, PMID 32132184, PMC 7164635 (freier Volltext).
  8. Structure Watch. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Band 6, Nummer 823, 2005, S. 823, doi:10.1038/nrm1780.
  9. a b c P. Towler, B. Staker, S. G. Prasad, S. Menon, J. Tang, T. Parsons, D. Ryan, M. Fisher, D. Williams, N. A. Dales, M. A. Patane, M. W. Pantoliano: ACE2 X-ray structures reveal a large hinge-bending motion important for inhibitor binding and catalysis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 279, Nummer 17, April 2004, S. 17996–18007, doi:10.1074/jbc.M311191200, PMID 14754895.
  10. C. Vickers, P. Hales, V. Kaushik, L. Dick, J. Gavin, J. Tang, K. Godbout, T. Parsons, E. Baronas, F. Hsieh, S. Acton, M. Patane, A. Nichols, P. Tummino: Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. In: Journal of Biological Chemistry. Band 277, Nummer 17, April 2002, S. 14838–14843, doi:10.1074/jbc.M200581200, PMID 11815627.
  11. M. K. Raizada, A. J. Ferreira: ACE2: a new target for cardiovascular disease therapeutics. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 50, Nummer 2, August 2007, S. 112–119, doi:10.1097/FJC.0b013e3180986219, PMID 17703127 (Review).
  12. A. J. Ferreira, R. A. Santos, A. P. Almeida: Angiotensin-(1-7): cardioprotective effect in myocardial ischemia/reperfusion. In: Hypertension. Band 38, Nummer 3 Pt 2, September 2001, S. 665–668, doi:10.1161/01.hyp.38.3.665, PMID 11566952.
  13. K. B. Brosnihan, P. Li, C. M. Ferrario: Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxide. In: Hypertension. Band 27, Nummer 3, März 1996, S. 523–528, doi:10.1161/01.hyp.27.3.523, PMID 8613197.
  14. Walkyria Oliveira Sampaio, Robson Augusto Souza dos Santos, Raphael Faria-Silva, Leonor Tapias da Mata Machado, Ernesto L. Schiffrin, Rhian M. Touyz: Angiotensin-(1-7) through receptor Mas mediates endothelial nitric oxide synthase activation via Akt-dependent pathways. In: Hypertension. Band 49, Nummer 1, Januar 2007, S. 185–192, doi:10.1161/01.HYP.0000251865.35728.2f, PMID 17116756.
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