Apremilast

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Strukturformel
Strukturformel von Apremilast
Allgemeines
Freiname Apremilast
Andere Namen
  • N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4yl}acetamid (IUPAC)
  • CC 10004
Summenformel C22H24N2O7S
Kurzbeschreibung

kristalliner Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 608141-41-9
EG-Nummer 807-237-6
ECHA-InfoCard 100.234.786
PubChem 11561674
ChemSpider 9736448
DrugBank DB05676
Wikidata Q2858961
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L04AA32

Wirkstoffklasse

Antiphlogistikum

Wirkmechanismus

PDE-4-Hemmer

Eigenschaften
Molare Masse 460,5 g·mol−1
Löslichkeit
  • < 1 mg·ml−1 in Wasser (25 °C)[2]
  • 10 g·l−1 in DMSO (25 °C)[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 360​‐​372
P: 201​‐​202​‐​260​‐​264​‐​280​‐​308+313​‐​314 [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Apremilast (Handelsname: Otezla; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-Hemmer, der in der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis eingesetzt wird. Der Wirkstoff wurde für diese Indikationen im Jahr 2014 in den USA und am 15. Januar 2015 in Europa zugelassen.[3]

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[3][Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Psoriasis-Arthritis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Apremilast allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) ist indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Psoriasis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Apremilast ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Art und Dauer der Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die normale Dosierung von Apremilast beträgt 60 mg pro Tag in zwei Tabletten à 30 mg Wirkstoff (morgens und abends). Um gastrointestinale Beschwerden zu vermeiden, soll über 6 Tage mit Tabletten von 10 mg bzw. 20 mg Wirkstoffgehalt eingeschlichen werden.[3]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.[3]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Vor der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.[3]

Der Stoff ist der Pregnancy Risk Category (Schwangerschaftskategorie) C der FDA zugeordnet.[4] Es ist unbekannt, ob der Stoff in die Muttermilch übergeht. Bei Mäusen konnten Metabolite in der Milch nachgewiesen werden.[3]

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Menschen mit den folgenden seltenen Erkrankungen sollten das Medikament nicht einnehmen:

  • Galactose-Intoleranz
  • Galactose-Lactase-Mangel
  • Glucose-Galactose-Malabsorption[3]

Bei stark reduzierter Nierenfunktion muss das Medikament niedriger dosiert werden.[3]

Bei Menschen mit Untergewicht vor der Behandlung soll das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei auffälligem Gewichtsverlust sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.[3]

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Starke Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen, z. B. Rifampicin, Phenobarbital oder Phenytoin, führen zu einem verminderten Plasmaspiegel von Apremilast.[3]

Besondere Patientengruppen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Stoff ist nur für die Behandlung erwachsener Patienten zugelassen.[3]
Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance ≤ 30 ml · min−1) ist eine Dosisanpassung auf 30 mg einmal täglich vorzunehmen.[3] Eine sorgfältige Risikoabwägung ist bei Personen nötig, die an Depressionen leiden oder gelitten haben oder von denen bekannt ist, dass sie selbstmordgefährdet sind.[4]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[3][Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Häufig:

  • Depression
  • Schlaflosigkeit
  • Durchfall
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Infektionen der oberen Atemwege
  • Rhinopharyngitis
  • Schmerzen im Oberbauch

Häufigkeit nicht näher spezifiziert:

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Apremilast führt durch Hemmung der PDE-4 zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels in Synoviozyten, wodurch es zu einer verminderten Freisetzung von proinflammatorischem TNF-α kommt.[5]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Absorption[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Oral eingenommen besitzt Apremilast eine Bioverfügbarkeit von ca. 73 %. Plasmaspiegelspitzen (Cmax) werden nach ca. 2,5 Stunden erreicht. Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit beeinflusst die Aufnahme von Apremilast nicht.[3]

Distribution[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 68 %. Das Verteilungsvolumen beläuft sich auf 87 l.[3]

Metabolisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach oraler Einnahme findet sich unverändertes Apremilast als Hauptkomponente (45 %) im Blutkreislauf wieder, gefolgt von einem inaktiven Metaboliten, bei dem es sich um ein Glucuronid des O-demethylierten Apremilast handelt. Apremilast wird im Menschen stark metabolisiert und bildet bis zu 23 Metabolite, die im Plasma, im Harn und den Faeces nachgewiesen werden können. Der Abbau erfolgt sowohl durch CYP-enzymatische Oxidation und anschließende Glucuronidierung als auch durch Hydrolyse durch andere Enzyme. In vitro zeigte sich, dass Apremilast in erster Linie von CYP3A4 umgesetzt wird und in geringerem Umfang auch von CYP1A2 und CYP2A6.[3]

Elimination[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Clearance von Apremilast beträgt ca. 10 l/h bei Gesunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 6–9 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Apremilast konnten 58 % (Harn) bzw. 39 % (Faeces) der radioaktiven Dosis wiedergefunden werden. Dabei waren 3 % (Harn) und 7 % (Faeces) unverändertes Apremilast.[3]

Sonstige Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Chemische und pharmazeutische Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Lösung von gleichen Anteilen an 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin und 3-Acetamidophthalsäureanhydrid wird in Essigsäure für 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt entsteht als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 144 °C bei einer Ausbeute von 59 %.[6]

Apremilast-Synthese.svg

Analytik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Instrumentelle Analytik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Apremilast zeigt im 1H-NMR folgende chemische Verschiebungen:[6]

Position δ in ppm Multiplizität
Anzahl H
Kopplungskonstante
in Hz
Apremilast-Positions.svg
1 1,47 t, 3 7
2 2,26 s, 3
3 2,88 s, 3
4 3,75 dd, 1 4,4
5 3,85 s, 3
6 4,11 q, 2 7
7 9,49 s, 1
a 6,82–6,86 m, 1
b 7,09–7,11 m, 2
c 7,47 d, 1 7
d 7,64 t, 1 8
e 8,74 d, 1 8

Frühe Nutzenbewertung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Bei der frühen Nutzenbewertung wurde Apremilast 2015 für die aktive Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, mit einem TNF-alpha-Hemmer (Etanercept oder Adalimumab oder Infliximab oder Golimumab) ggf. in Kombination mit Methotrexat verglichen. Für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben, war Adalimumab oder Infliximab oder Ustekinumab die zweckmäßige Vergleichstherapie.[7] Gemäß G-BA-Beschluss ist ein Zusatznutzen gegenüber diesen zweckmäßigen Vergleichstherapien für keine der beiden Indikationen belegt.[8]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Otezla

Sonstiges[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Rahmen des Mergers von Celgene durch Bristol-Myers Squibb wurde im Juni 2019 bekannt gegeben, dass man sich von Otezla verabschieden muss.[9] Das Medikament machte 2018 über 1,5 Mrd. US-Dollar Umsatz.[10] Man spricht in der Pharmaindustrie von einem Blockbuster (i.e. > 1.0 Mrd. US-Dollar Umsatz).

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d Cayman Chemical: Apremilast (608141-41-9), abgerufen am 21. Dezember 2019.
  2. Daniel Purich: The Inhibitor Index A Desk Reference on Enzyme Inhibitors, Receptor Antagonists, Drugs, Toxins, Poisons, Biologics, and Therapeutic Leads. CRC Press, 2017, ISBN 978-1-351-73067-9, S. 1138 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  3. a b c d e f g h i j k l m n o p q Celgene: Fachinformation Otezla. Januar 2016.
  4. a b Otezla Prescribing Information. In: Prescribing Information. Celgene Corporation. Abgerufen am 5. Juli 2014.
  5. AxonMedchem-Eintrag zu Apremilast. axonmedchem.com. Archiviert vom Original am 28. Juli 2014.  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.axonmedchem.com Abgerufen am 5. Juli 2014.
  6. a b Patent US6011050A: Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels. Veröffentlicht am 4. Januar 2000, Erfinder: George W. Muller, Hon-Wah Man.
  7. A15-09 Apremilast - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung); Zugriff am 24. März 2020.
  8. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Apremilast (Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis); Zugriff am 24. März 2020.
  9. Bristol-Myers Squibb Provides Update on Pending Merger with Celgene, PM BMS vom 24. Juni 2019, abgerufen am 12. Juli 2019.
  10. US-Handelsaufsicht schaut bei Celgene-Übernahme genauer hin, abgerufen am 12. Juli 2019.