Bendamustin

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Strukturformel
Strukturformel von Bendamustin
Allgemeines
Freiname Bendamustin
Andere Namen

4-[5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butansäure

Summenformel C16H21Cl2N3O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 16506-27-7
  • 3543-75-7 (Hydrochlorid)
  • 1374784-02-7 (Hydrochlorid Monohydrat)
EG-Nummer 680-659-4
ECHA-InfoCard 100.205.789
PubChem 65628
ChemSpider 59069
DrugBank DB06769
Wikidata Q425745
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01AA09

Wirkstoffklasse

Zytostatika

Wirkmechanismus

Alkylantium

Eigenschaften
Molare Masse 358,26 g·mol−1
Löslichkeit

12,5 g·L−1 in Wasser (20 °C)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]

Hydrochlorid-Hydrat

06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​351​‐​360
P: 201​‐​281​‐​301+310​‐​308+313 [2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Bendamustin ist ein antitumorales Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Alkylanzien. Innerhalb der Alkylanzien gehört es, wie beispielsweise Chlorambucil und Melphalan, zur Gruppe der N-Lost- oder auch Stickstoff-Lost-Derivate, die bereits im Ersten Weltkrieg als chemische Kampfstoffe bekannt waren.

2017 wurden Ärzte und Apotheker vor Bendamustin in einem Rote-Hand-Brief gewarnt,[3] weil in klinischen Studien, bei denen Bendamustin in nicht-zugelassenen Kombinationsbehandlungen oder außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt wurde, eine erhöhte Sterblichkeit zu beobachten war. Dies betrifft insbesondere die Ersttherapie zuvor unbehandelter indolenter Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich des follikulären Lymphoms. Die erhöhte Sterblichkeit wurde hauptsächlich durch (opportunistische) Infektionen verursacht. Haupteinsatzbereich ist die Hämatologie, die Kombination von Bendamustin mit den monoklonalen Antikörpern Rituximab oder Obinutuzumab ist in Deutschland laut der für Bendamustin geltenden Fachinformation jedoch nicht zugelassen.[4] So stellt insbesondere die Ersttherapie des follikulären Lymphoms in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab einen Off-Label-Use dar; dies geht unter anderem aus der im Juni 2020 erschienenen S3-Leitlinie zum follikulären Lymphom explizit hervor.[5]

Bendamustin wurde in den 1960er Jahren am Institut für Mikrobiologie und Experimentelle Therapie (IMET) in der DDR entwickelt und 1963 von Werner Ozegowski und Dietrich Krebs beschrieben.[6] Es trug anfänglich die Bezeichnung IMET3393 und kam Ende der 1960er Jahre in der DDR als Cytostasan® in den Verkehr. Nach der Wiedervereinigung wurde es 1993 in der Bundesrepublik zugelassen. Seither gab es mehrere Einschränkungen der arzneimittelrechtlichen Zulassung wegen ungenügender Nachweise für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.[7]

Wirkung und Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bendamustin ist ein sogenannter alkylierender Wirkstoff. Er greift auf besondere Art und Weise in die Vermehrung der Krebszellen ein. Dabei verwebt der Wirkstoff sich gewissermaßen in die Tumor-DNA. Dadurch können die Krebszellen sich nicht mehr teilen. Auf diese Weise begrenzt oder stoppt Bendamustin das Tumorwachstum.[8]

Kinetik und Metabolisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bendamustin verteilt sich unabhängig vom Alter (> 70 Jahre) und vom Tumorstadium schnell in verschiedenste Gewebe (Verteilungshalbwertszeit ca. 7 Minuten). Die Gewebeverteilung ist ungleichmäßig. Die Ausscheidung von Bendamustin erfolgt zu 90 % über die Faeces. Weniger als 10 % werden unverändert im Urin wiedergefunden. Inklusive der Metabolite Monohydroxybendamustin, Dihydroxybendamustin, M 3 und M 4 werden binnen 24 Stunden insgesamt 20 % der verabreichten Dosis im Urin gefunden. Es kann also unabhängig von der Nierenfunktion dosiert werden. Wie andere N-Loste wird auch Bendamustin an der Bischlorethylpartialstruktur nicht-enzymatisch zu Mono- und Dihydroxybendamustin hydrolysiert. Die aktive Metabolisierung von Bendamustin findet in der Leber statt. Der Phase-I-Metabolismus läuft über Cytochrom P450 Subtypus 1A2 ab (CYP1A2). Aktive Metaboliten sind das γ-Hydroxybendamustin (M 3) und das N-Desmethylbendamustin (M 4). Die Plasmakonzentration dieser Metaboliten ist 1/10 respektive 1/100 der Muttersubstanz, sodass man davon ausgehen muss, dass dem unveränderten Bendamustin die hauptsächliche zytotoxische Wirkung zukommt (Übersicht[9][10]).

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nachdem für Bendamustin lange Zeit ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil galt, wurden 2013 Studienergebnisse aus der MAINTAIN-Studie veröffentlicht[11][12] die auf Basis der Auswertung von 947 Patienten aufzeigten, dass es bei der Primärbehandlung indolenter Non-Hodgkin-Lymphome (einschließlich follikulärem Lymphom) in Kombination mit Rituximab bei über der Hälfte der Patienten zum massiven Verlust CD4-positiver Zellen auf Werte kam (Median 119 Zellen/µl), die ansonsten für AIDS-Patienten typisch sind.[13] Gleichzeitig kam es gehäuft zu Fällen der in der Regel tödlichen Gehirnerkrankung Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), die als AIDS-definierende Erkrankung gilt. 2017 wurde in einem Rote-Hand-Brief nach weiteren Befunden aus klinischen Studien davor gewarnt, dass eine Behandlung mit Bendamustin zur Verlängerung einer Lymphopenie (< 600 Zellen/µl) oder zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (T-Helferzellen) (< 200 Zellen/µl) führen kann, die mindestens 7–9 Monate nach Beendigung der Behandlung andauern und die vor allem auftreten, wenn Bendamustin mit Rituximab kombiniert wird. Patienten mit Lymphopenie und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen nach der Behandlung mit Bendamustin sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Bendamustin in Kombination mit Rituximab war beim Einsatz als Primärtherapie des indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms oder Mantelzelllymphoms in der BRIGHT-Studie verglichen zu den Standard-Rituximab-Chemotherapie-Kombinationen Rituximab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) oder Rituximab plus Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP) mit einer erhöhten Mortalität und einem ungünstigen Sicherheitsprofil assoziiert. In ähnlicher Weise war in einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit bei bisher unbehandelten follikulären Lymphomen (GALLIUM-Studie) die Kombination von Bendamustin mit Obinutuzumab oder Rituximab mit einer hohen Rate an Todesfällen verbunden.[3] Die Fachgesellschaft deutscher Hämatologen DGHO nahm dazu wie folgt Stellung: „Die meisten dieser Todesfälle waren durch Infektionen bedingt. Dieser Umstand mag auf der unter Bendamustin zu beobachtenden raschen und lang anhaltenden Reduktion von CD3/CD4 Zellen beruhen, die unter CHOP oder COP nicht gesehen wurde.“[14]

Einsatz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das hauptsächliche Anwendungsgebiet von Bendamustin ist die chronische lymphatische Leukämie. Hier ist Bendamustin das Mittel der Wahl, wenn eine Therapie mit Fludarabin nicht den gewünschten Erfolg bringt oder nicht möglich ist. Des Weiteren stellt Bendamustin als sekundäre Monotherapie eine Option in der Behandlung von indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen dar, wenn dieser Lymphdrüsenkrebs trotz Behandlung mit Rituximab weiter wächst. Bei bestimmten Patientengruppen wird Bendamustin mitunter in fortgeschrittenen Stadien von multiplem Myelom (maligne Plasmazellumwandlung im Knochenmark) angewendet.[8]

Zugelassen ist Bendamustin in Deutschland laut Fachinformation[4] für folgende Indikationen:

  1. Primärtherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, bei denen eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.
  2. Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie (Sekundärtherapie).
  3. Primärtherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten, die älter als 65 Jahre und nicht für eine autologe Stammzellen-Transplantation geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist.

Unwirksam ist Bendamustin bei Melanomen,[15] Keimzelltumoren,[16] Weichteilsarkomen,[17] Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich,[18] bei hepatozellulären und bei Gallengangskarzinomen.[19]

Fertigarzneimittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Levact, Generika

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Sicherheitsdatenblatt Ribomustin (Memento vom 18. September 2013 im Internet Archive) (PDF; 115 kB), Stand 1. März 2007.
  2. a b Datenblatt Bendamustine hydrochloride hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 5. Mai 2011 (PDF).
  3. a b Rote-Hand-Brief Levact (Bendamustin) 2017. (PDF) bfarm.de; abgerufen am 17. Februar 2020
  4. a b Fachinformation Bendamustin. (PDF) amazonaws.com; abgerufen am 17. Februar 2020
  5. S3-Leitlinie zum follikulären Lymphom vom Juni 2020. (PDF) Abgerufen am 2. August 2020.
  6. W. Ozegowski, D. Krebs: ω-[Bis-(β-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion- bzw. -buttersäuren als potentielle Cytostatika. In: J Prakt Chem. Band 20, Nummer 3–4, 1963, S. 178–186. doi:10.1002/prac.19630200310
  7. Veröffentlichung. Europäische Arzneimittelagentur (EMA) 2017; abgerufen am 17. Februar 2020
  8. a b Bendamustin Anwendung. Gelbe Liste; abgerufen am 17. Februar 2020
  9. J. Barth, M. Rummel: Bendamustin – antitumorales N-Lost-Derivat mit klinischen Besonderheiten. In: Arzneimitteltherapie. 28, 2010, S. 114–122.
  10. J. Barth, M. Rummel: Antitumorale Therapie mit Bendamustin. In: Krankenhauspharmazie. 31, 2010, S. 393–404.
  11. Burchardt et al: Zwischenauswertung MAINTAIN-Studie (Vortrag Nr. 32). 2013, abgerufen am 17. August 2020.
  12. Burchardt et al.: newevidence.com (PDF) 2013 New Evidence, S. 82; abgerufen am 17. Februar 2020
  13. “When the CD4 count drops below 200, a person is diagnosed with AIDS” (Deutsch: „Wenn der CD4-Wert unter 200 fällt, ist die Diagnose AIDS“) hiv.va.gov abgerufen am 17. Februar 2020
  14. Stellungnahme (PDF) der DGHO zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen gemäß § 35a SGB V, Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Erstlinientherapie); abgerufen am 17. Februar 2020
  15. M. Schmidt-Hieber, A. Schmittel u. a.: A phase II study of bendamustine chemotherapy as second-line treatment in metastatic uveal melanoma. In: Melanoma Research. Band 14, Nummer 6, Dezember 2004, S. 439–442. PMID 15577312.
  16. C. Kollmannsberger, A. Gerl u. a.: Phase II study of bendamustine in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer. In: Anti-Cancer Drugs. Band 11, Nummer 7, August 2000, S. 535–539. PMID 11036955.
  17. J. T. Hartmann, F. Mayer u. a.: Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft tissue sarcoma: a noncomparative multicenter phase 2 study of the German sarcoma group (AIO-001). In: Cancer. Band 110, Nummer 4, August 2007, S. 861–866, doi:10.1002/cncr.22846. PMID 17599772.
  18. D. Bottke, K. Bathe u. a.: Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. In: Strahlentherapie und Onkologie. Band 183, Nummer 3, März 2007, S. 128–132, doi:10.1007/s00066-007-1597-1. PMID 17340070.
  19. K. Schoppmeyer, F. Kreth u. a.: A pilot study of bendamustine in advanced bile duct cancer. In: Anti-Cancer Drugs. Band 18, Nummer 6, Juli 2007, S. 697–702, doi:10.1097/CAD.0b013e32803d36e6. PMID 17762399.