Bendamustin

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Strukturformel
Strukturformel von Bendamustin
Allgemeines
Freiname Bendamustin
Andere Namen

4-[5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butansäure

Summenformel C16H21Cl2N3O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 16506-27-7
  • 3543-75-7 (Hydrochlorid)
  • 1374784-02-7 (Hydrochlorid Monohydrat)
PubChem 65628
Wikidata Q425745
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01AA09

Wirkstoffklasse

Zytostatika

Wirkmechanismus

Alkylantium

Eigenschaften
Molare Masse 358,26 g·mol−1
Löslichkeit

12,5 g·L−1 in Wasser (20 °C)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]

Hydrochlorid-Hydrat

06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​351​‐​360
P: 201​‐​281​‐​301+310​‐​308+313 [2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Bendamustin ist ein antitumorales Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Alkylanzien. Innerhalb der Alkylanzien gehört es, wie beispielsweise Chlorambucil und Melphalan, zur Gruppe der N-Lost- oder auch Stickstoff-Lost-Derivate.[3] Bendamustin zeichnet sich jedoch durch ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil aus. Haupteinsatzbereich ist die Hämatologie, allein oder in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab.

Bendamustin wurde in den 1960er-Jahren am Institut für Mikrobiologie und Experimentelle Therapie (IMET) in der DDR entwickelt und 1963 von Werner Ozegowski und Dietrich Krebs beschrieben.[4] Es trug anfänglich die Bezeichnung IMET3393 und kam Ende der 1960er-Jahre als Cytostasan® in den Verkehr. Nach der Wiedervereinigung wurde es 1993 in der Bundesrepublik zugelassen.

Wirkung und Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bendamustin wirkt durch Alkylierung der Erbsubstanz der Zellen. Die reaktiven Gruppen der Alkylanzien, hier die Bis(2-chlorethyl)-Partialstruktur, können intrazellulär leicht mit funktionellen Gruppen wie Phosphatgruppen der DNS oder Carbonylgruppen von Proteinen reagieren. Die bedeutendsten Reaktionen im Hinblick auf eine antitumorale Wirkung sind Alkylierungsreaktionen mit DNS- oder RNS-Basen. Es resultieren Mutationen an der DNS und Funktionsstörungen der alkylierten Proteine durch deren chemische Veränderung. Bisfunktionale Alkylanzien wie Bendamustin können Quervernetzungen von DNS und Funktionsproteinen bewirken. Durch die Zerstörung der DNS-Struktur verliert diese ihre Matrizenfunktion und die Replikationsfähigkeit wird aufgehoben. Die Quervernetzung von DNS-Doppelsträngen schädigt insbesondere proliferierende Zellen. Der Zelltod wird in der Folge durch irreversible DNS-Schädigung (DNS- oder Chromosomenstrangbrüche durch misslingende Reparaturversuche) und/oder gestörte RNS- und Proteinbiosynthese bedingt. Damit wird nicht nur die Teilung bez. die Vermehrung unterbunden, die defekte Zelle geht in den programmierten Zelltod, die Apoptose. Allerdings unterscheidet sich Bendamustin in seiner Pharmakodynamik vorteilhaft von anderen Alkylanzien und auch innerhalb der Gruppe der N-Lost-Derivate hinsichtlich Wirksamkeit, Resistenzverhalten von Tumorzellen und auch im Sensitivitätsmuster gegenüber Tumorzelllinien. Im Unterschied bzw. im Vergleich zu anderen Alkylanzien zeigen sich unter Bendamustin mehr DNS-Doppelstrangbrüche als unter Melphalan, Cyclophosphamid oder Carmustin bei äquitoxischen Konzentrationen. Die Reparatur von Bendamustin-induzierten DNS-Strangbrüchen in humanen Mammakarzinomzellen ist, im Vergleich zu den durch Cyclophosphamid oder Carmustin induzierten, scheinbar erschwert und scheint darüber hinaus langsamer zu verlaufen. Bendamustin aktiviert verstärkt den Nukleotid-Exzisions-Reparaturpfad anstelle des Alkyltransferase-Reparaturmechanismus und zeigt noch Aktivität bei ansonsten Alkylanzien-resistenten Tumorzellen bzw. bei Alkylanzien refraktären Tumoren.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zu den Besonderheiten von Bendamustin gehört ein vergleichsweise gutes Nebenwirkungsprofil innerhalb der Alkylanzien und auch innerhalb der Stickstofflost-Gruppe. Für ausnahmslos alle Alkylanzien typisch ist die Myelosuppression. In absteigender Häufigkeit sieht man Neutropenie > Thrombozytopenie > Anämie. Die von den Patienten als belastend angesehene Alopezie ist allerhöchstens minimal oder sie tritt gar nicht auf. Kein Patient erleidet einen kompletten Haarausfall. Eine Nageltoxizität ist nicht beschrieben. Bendamustin ist als moderat emetogen klassifiziert. Zu akutem Erbrechen unter oder binnen 24 Stunden nach der Infusion kommt es selten (sofern kein weiterer, emetogener Kombinationspartner appliziert wird). Allerdings darf die verzögert eintretende Übelkeit nicht unterschätzt werden. Bendamustin wird häufig an zwei aufeinanderfolgenden Tagen ambulant appliziert. Schätzungsweise ein Drittel aller Patienten erleiden trotz Prophylaxe mit einem Setron verzögerte Übelkeit für bis zu einer Woche nach Ende der Bendamustintherapie. Die Patienten sollten daher grundsätzlich mit einem 5-HT3-Antagonisten an jedem Tag einer Bendamustininfusion abgedeckt werden. Kommt es dennoch zu verzögerter Übelkeit, so wird üblicherweise eine Prophylaxe mit dem lang wirksamen Palonosetron an Tag 1 der Bendamustintherapie oder die Hinzunahme eines NK1-Antagosisten (derzeit nur Aprepitant) empfohlen.

Kinetik und Metabolisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bendamustin verteilt sich unabhängig vom Alter (> 70 Jahre) und vom Tumorstadium schnell in verschiedenste Gewebe (Verteilungshalbwertszeit ca. 7 Minuten). Die Gewebeverteilung ist ungleichmäßig. Die Ausscheidung von Bendamustin erfolgt zu 90 % über die Faeces. Weniger als 10 % werden unverändert im Urin wiedergefunden. Inklusive der Metabolite Monohydroxybendamustin, Dihydroxybendamustin, M 3 und M 4 werden binnen 24 Stunden insgesamt 20 % der verabreichten Dosis als im Urin gefunden. Es kann also unabhängig von der Nierenfunktion dosiert werden. Wie andere N-Loste wird auch Bendamustin an der Bischlorethylpartialstruktur nicht-enzymatisch zu Mono- und Dihydroxybendamustin hydrolysiert. Die aktive Metabolisierung von Bendamustin findet in der Leber statt. Der Phase-I-Metabolismus läuft über Cytochrom P450 Subtypus 1A2 ab (CYP1A2). Aktive Metabolite sind das γ-Hydroxybendamustin (M 3) und das N-Desmethylbendamustin (M 4). Die Plasmakonzentration dieser Metabolite ist 1/10 resp. 1/100 der Muttersubstanz, sodass man davon ausgehen muss, dass dem unveränderten Bendamustin die hauptsächliche zytotoxische Wirkung zukommt (Übersicht[5][6]).

Einsatz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bendamustin verfügt über eine breite antitumorale Wirksamkeit, sowohl gegen hämatologische als auch gegen solide Tumore. Zu nennende Indikationen sind in erster Linie indolente Non-Hodgkin-Lymphome, Mantelzelllymphome, die chronische lymphatische Leukämie (CLL), das multiple Myelom, aber auch aggressive und Hodgkin-Lymphome sowie Mammakarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome. Hervorzuheben ist dabei, dass mit Bendamustin auch in der Rituximab-refraktären Krankheitssituation – inklusive Resistenzen gegen Alkylanzien – Erfolge erzielt werden. Im direkten Vergleich mit anderen Substanzen allein[7] oder in Kombination mit Rituximab[8][9] verglichen mit anderen Rituximab-haltigen Chemotherapien hat sich Bendamustin in kontrollierten Studien als überlegen gezeigt. Zugelassen ist Bendamustin für die Therapie fortgeschrittener indolenter Non-Hodgkin-Lymphome in Kombinationen mit anderen Zytostatika, fortgeschrittener multipler Myelome (Plasmozytom) im Stadium II mit Progress oder Stadium III (nach Salmon und Durie) ebenfalls im Kombinationsprotokoll mit Prednison und für die Chronische lymphatische Leukämie.[10] Bendamustin ist auch bei soliden Tumoren wirksam, es fehlt jedoch eine entsprechende Zulassung. Cytostasan® wurde beispielsweise in der DDR auch gegen Mammakarzinome eingesetzt. Im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens wurde eine vergleichende Mammakarzinom-Studie, in der das Cyclophosphamid im CMF-Schema (M = Methotrexat, F = 5-Fluoruracil) gegen Bendamustin ausgetauscht wurde, erfolgreich beendet.[11] Die Zulassungsbehörde war jedoch der Ansicht, dass bei einer solchen wichtigen Indikation eine einzelne Studie nicht ausreichend sei. Die Ergebnisse zeigten zwar eine Überlegenheit des BMF-Arms hinsichtlich der Zeit bis zur Progression, allerdings auch eine höhere Toxizität. Die Studie lief zu lange und das CMF-Schema war unter dem Eindruck der vielen neuen Substanzen und Kombinationen in dieser Indikation (Anthracycline, Taxane, Trastuzumab) zum Zeitpunkt der Einreichung der Unterlagen nicht mehr die optimale Wahl. Eine solche Studie in kurzer Zeit aufzulegen und in vertretbarer Zeit bzw. bis zum Fristende des Nachzulassungsverfahrens zu beenden, war nicht möglich. Daher wurde diese Indikation aufgegeben. Weitere Studien bestätigen aber das Salvagepotenzial von Bendamustin bei dieser Erkrankung.[12][13][14]

Eine weitere Tumorentität gegen die Bendamustin in Phase II getestet wurde, ist das kleinzellige Bronchialkarzinom.[15][16][17]

Unwirksam ist Bendamustin bei Melanomen,[18] Keimzelltumoren,[19] Weichteilsarkomen,[20] Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich[21] und hepatozellulären und Gallengangskarzinomen[22].

Fertigarzneimittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ribomustin, Levact

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Sicherheitsdatenblatt Ribomustin (PDF; 115 kB), Stand 1. März 2007.
  2. a b Datenblatt Bendamustine hydrochloride hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 5. Mai 2011 (PDF).
  3. Eintrag zu Bendamustin im Pharmawiki, abgerufen am 20. November 2010.
  4. W. Ozegowski, D. Krebs: ω-[Bis-(β-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion- bzw. -buttersäuren als potentielle Cytostatika. In: J Prakt Chem. Band 20, Nummer 3–4, 1963, S. 178–186. doi:10.1002/prac.19630200310
  5. J. Barth, M. Rummel: Bendamustin – antitumorales N-Lost-Derivat mit klinischen Besonderheiten. In: Arzneimitteltherapie. 28, 2010, S. 114–122.
  6. J. Barth, M. Rummel: Antitumorale Therapie mit Bendamustin. In: Krankenhauspharmazie. 31, 2010, S. 393–404.
  7. W. U. Knauf, T. Lissichkov u. a.: Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. In: Journal of Clinical Oncology. Band 27, Nummer 26, September 2009, S. 4378–4384, doi:10.1200/JCO.2008.20.8389. PMID 19652068.
  8. M. J. Rummel, N. Niederle u. a.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. In: The Lancet. Band 381, Nummer 9873, April 2013, S. 1203–1210, doi:10.1016/S0140-6736(12)61763-2. PMID 23433739.
  9. M. J. Rummel, U. Kaiser u. a.: Bendamustine Plus Rituximab Versus Fludarabine Plus Rituximab In Patients with Relapsed Follicular, Indolent and Mantle Cell Lymphomas - Final Results of the Randomized Phase III Study NHL 2-2003 on Behalf of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). In: ASH Annual Meeting Abstracts. 116, 2010, S. 856.
  10. Fachinformation Ribomustin, Stand: April 2009.
  11. G. von Minckwitz, I. Chernozemsky u. a.: Bendamustine prolongs progression-free survival in metastatic breast cancer (MBC): a phase III prospective, randomized, multicenter trial of bendamustine hydrochloride, methotrexate and 5-fluorouracil (BMF) versus cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF) as first-line treatment of MBC. In: Anti-Cancer Drugs. Band 16, Nummer 8, September 2005, S. 871–877. PMID 16096436.
  12. M. H. Eichbaum, F. Schuetz u. a.: Weekly administration of bendamustine as salvage therapy in metastatic breast cancer: final results of a phase II study. In: Anti-Cancer Drugs. Band 18, Nummer 8, September 2007, S. 963–968, doi:10.1097/CAD.0b013e328165d11a. PMID 17667603.
  13. K. Höffken, K. Merkle u. a.: Bendamustine as salvage treatment in patients with advanced progressive breast cancer: a phase II study. In: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. Band 124, Nummer 11, 1998, S. 627–632. PMID 9860292.
  14. U. Reichmann, C. Bokemeyer u. a.: Salvage chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a phase II study with bendamustine. In: Annals of oncology. Band 18, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1981–1984, doi:10.1093/annonc/mdm378. PMID 17872900.
  15. W. Köster, A. Heider u. a.: Phase II trial with carboplatin and bendamustine in patients with extensive stage small-cell lung cancer. In: Journal of thoracic oncology. Band 2, Nummer 4, April 2007, S. 312–316, doi:10.1097/01.JTO.0000263714.46449.4c. PMID 17409803.
  16. W. Köster, G. Stamatis u. a.: Carboplatin in Combination with Bendamustine in Previously Untreated Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (SCLC). In: Clinical Drug Investigation. Band 24, Nummer 10, 2004, S. 611–618. PMID 17523723.
  17. A. Schmittel, M. Knödler u. a.: Phase II trial of second-line bendamustine chemotherapy in relapsed small cell lung cancer patients. In: Lung Cancer. Band 55, Nummer 1, Januar 2007, S. 109–113, doi:10.1016/j.lungcan.2006.09.029. PMID 17097191.
  18. M. Schmidt-Hieber, A. Schmittel u. a.: A phase II study of bendamustine chemotherapy as second-line treatment in metastatic uveal melanoma. In: Melanoma Research. Band 14, Nummer 6, Dezember 2004, S. 439–442. PMID 15577312.
  19. C. Kollmannsberger, A. Gerl u. a.: Phase II study of bendamustine in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer. In: Anti-Cancer Drugs. Band 11, Nummer 7, August 2000, S. 535–539. PMID 11036955.
  20. J. T. Hartmann, F. Mayer u. a.: Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft tissue sarcoma: a noncomparative multicenter phase 2 study of the German sarcoma group (AIO-001). In: Cancer. Band 110, Nummer 4, August 2007, S. 861–866, doi:10.1002/cncr.22846. PMID 17599772.
  21. D. Bottke, K. Bathe u. a.: Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. In: Strahlentherapie und Onkologie. Band 183, Nummer 3, März 2007, S. 128–132, doi:10.1007/s00066-007-1597-1. PMID 17340070.
  22. K. Schoppmeyer, F. Kreth u. a.: A pilot study of bendamustine in advanced bile duct cancer. In: Anti-Cancer Drugs. Band 18, Nummer 6, Juli 2007, S. 697–702, doi:10.1097/CAD.0b013e32803d36e6. PMID 17762399.
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