Biosimilar

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Ein Biosimilar (plur.: Biosimilars) ist ein Nachahmerprodukt eines Biopharmazeutikums, beispielsweise eines biotechnologisch erzeugten Proteins, das nach Ablauf der Patentzeit des Originalwirkstoffs zugelassen wird. Die Wirkstoffe dieser Biotechnologie-Erzeugnisse sind, anders als die klassischen, molekülstruktur-definierten Arzneistoffe, nicht völlig identisch mit dem Originalwirkstoff und erfordern deshalb aufwendigere Zulassungsverfahren und Überwachungsmaßnahmen als die klassischen Generika. Hauptgründe für diese Unterschiede sind die unterschiedlichen Organismen, in denen das Zielprotein exprimiert wird, und die anderen angewendeten Verfahren wie Abtrennung und Reinigung. Häufige Unterschiede sind andersartige Glykosylierungsmuster, was Konsequenzen hat vor allem für die Pharmakokinetik. Aus diesem Grund ist die gelegentlich verwendete Bezeichnung „Biogenerikum“ (Plural „Biogenerika“) eine unzureichende Charakterisierung dieser neuartigen Nachahmer-Arzneimittel. Obwohl es Unterschiede in der Quantität spezifischer Varianten geben kann, darf ein Biosimilar keine klinisch relevanten Unterschiede zum Originalwirkstoff haben und muss äquivalente Sicherheit und Wirkung zum Originalwirkstoff aufweisen.[1] Nach einer positiv verlaufenen Beurteilung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur erfolgt die Marktzulassung eines Biosimilars in der gesamten EU durch die Europäische Kommission. In der Schweiz ist die Swissmedic (Bern) als Zulassungsbehörde zuständig.

Begriffsdefinitionen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Anlehnung an chemisch synthetisierte Generika, die nach Ablauf der Patentlaufzeit eines Originalarzneistoffes zu deutlich günstigeren Preisen auf den Markt gebracht werden, ist für rekombinante therapeutische Proteine, die in Kürze aus dem Patentschutz entlassen werden, der Begriff des Biogenerikums eingeführt worden. Aus der Sicht der Zulassungsbehörden (Europäische Arzneimittelagentur, FDA, Swissmedic) ist aber der gewählte Begriff nicht korrekt und betreffende Produkte sollten als Äquivalente biotechnologische Arzneimittel oder bioähnliche Produkte (engl. Biosimilars) bezeichnet werden. Gebräuchlich ist inzwischen auch der Begriff Follow-on-Biologicals (FOB), mit dem echte Neuentwicklungen nach bekannten Vorbildern gemeint sind.

Erfordernisse zur Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben der nicht einheitlichen Begriffswahl steht aber für die Industrie die unterschiedliche Definitionsauslegung im Vordergrund. Einigkeit herrscht bei drei Kriterien, die ein Biosimilar charakterisieren:

  • Vermarktung nach Patentablaufzeit des Originals
  • Verkauf zu einem deutlich reduzierten Preis im Vergleich zum Original
  • Es ist dem Referenzprodukt sehr ähnlich trotz der natürlichen Variabilität biologische Produkte
  • Es gibt keine bedeutenden medizinischen Unterschiede in Bezug auf Wirkung, Qualität und Sicherheit

Bei Zulassung niedermolekularer chemischer Generika darf sich der pharmazeutische Unternehmer auf die pharmakologischen und klinischen Studien des Originalproduktes beziehen, die bei Erstzulassung eingereicht wurden. Der pharmazeutische Unternehmer muss lediglich Bioäquivalenz und pharmazeutische Qualität nachweisen, dann ist ein Vertrieb des Generikums unter einem internationalen Freinamen (INN) möglich. Bei Biosimilars ist die Situation anders, da es sich um Arzneistoffe handelt, die sich in der Herstellung und Wahl des Expressionssystem vom Originalprotein unterscheiden. Nicht nur die Qualität, sondern auch zusätzlich die Identität eines rekombinanten Arzneistoffes leitet sich aus seinem Herstellungsprozess ab. Wesentliche Unterschiede liegen in der Proteinkonformation und dem Glykosylierungsmuster, die vom Produzenten abhängen. Unterschiedliche Glykosylierungen haben beispielsweise Konsequenzen für die Immunogenität oder Pharmakokinetik. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass es sich bei Biosimilars zwar um Kopien therapeutischer Proteine handelt, die aber auf Grund der chemischen Unterschiede im Zentralisierten Verfahren der Europäischen Arzneimittelagentur mit eigenen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit beurteilt und zugelassen werden müssen.[2][3] Ein ähnliches Verfahren ist in der Schweiz anzuwenden.[4]

In der EU zugelassene Biosimilars[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit Stand April 2019 sind ca. 60 Biosimilars verschiedener Pharmafirmen in Deutschland resp. in der EU zugelassen.[5]

  • Enoxaparin-Natrium
Das zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzte Enoxaparin-Natrium wird nicht biotechnologisch hergestellt, sondern zählt zu den sogenannten Non-biological complex drugs. Als solches wird es in der EU regulatorisch wie ein Biological behandelt. Seit September 2017 ist mit Inhixa (Techdow Pharma Germany) das erste Enoxaparin-Biosimilar auf dem deutschen Markt, die europäische Zulassung erlangte es im September 2016. Auch seit 2017 auf dem Markt ist Enoxaparin Becat (ROVI). Referenzprodukt ist Clexane (Sanofi).
  • Epoetin
Für Erythropoetin (Epoetin oder EPO), dessen erste rekombinant hergestellte Variante aus der Amgen-Forschung stammt, sind seit 2007 fünf Biosimilars in der EU zugelassen: Abseamed (medice), Epoetin alfa Hexal (Hexal), Binocrit (Hexal), Retacrit (Pfizer Pharma PFE) und Silapo (Stada). Referenzprodukt ist jeweils das für die Behandlung von Anämien zugelassene Erypo (Wirkstoff: Epoetin alfa)..
  • Etanercept
Benepali (Biogen) hat im Januar 2016 die europäische Zulassung als Biosimilar zu Enbrel (Pfizer) erhalten. Im September 2017 folgte Erezil (Hexal). Wegen seiner immunsuppressiven Wirkung wird Etanercept in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen und der Psoriasis eingesetzt.
  • Filgrastim
Zu dem ursprünglich von Amgen entwickelten rekombinanten G-CSF (Filgrastim, Handelsname Neupogen) wurden zwischen 2008 und 2014 Biosimilars beantragt, von denen noch sieben zugelassen sind: Filgrastim Hexal (Hexal), Zarzio (Sandoz), Ratiograstim (Ratiopharm/Teva), Tevagrastim (Teva), Nivestim (Pfizer Pharma PFE), Grastofil (STADApharma) und Accofil (Accord Healthcare).
  • Follitropin alfa (FSH)
Das follikelstimulierende Hormon (FSH) wird zur Stimulierung der Oozyten im Rahmen einer Fruchtbarkeitsbehandlung bei unerfülltem Kinderwunsch eingesetzt. Zu dem Referenzprodukt Gonal-f (Merck Serono) gibt die zwei Biosimilars Bemfola (Gedeon Richter Pharma) und Ovaleap (Teva), die 2013 und 2014 zugelassen wurden.
  • Insulin glargin
Abasaglar (Lilly) hat im September 2014 die europäische Zulassung als Biosimilar des Referenzprodukts Lantus (Sanofi) mit den Wirkstoff Insulin glargin erhalten. Lilly kooperiert hier mit Boehringer Ingelheim.[6] Es folgten 2017 mit Lusduna (MSD) und 2018 mit Semglee (Mylan) in Europa weitere Biosimilar-Zulassungen.
  • Insulin lispro
Mit Insulin lispro Sanofi (Sanofi) hat im Oktober 2017 das erste schnellwirksame Biosimilar-Insulin von Insulin lispro die europäische Zulassung erhalten. Referenzprodukt ist Humalog von Lilly.[7]
  • Pegfilgrastim
Für pegyliertes Filgrastim, das Pegfilgrastim (Originalarzneimittel Neulasta von Amgen) erhielt im September 2018 zunächst das Biosimilar Pelgraz (Accord Healthcare) die europäische Zulassung. Im gleichen Jahr folgten weitere Zulassungen für Pelmeg (Mundipharma), Ziextenzo (Hexal), Fulphila (Mylan) und Udenyca (ERA).[7]
  • Somatropin
Das erste 2006 in Europa zugelassene Biosimilar war ein Somatropin-Präparat des Herstellers Sandoz: Omnitrope (jetzt bei Hexal).
  • Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper (mAB), zu denen Biosimilars (biosimilare Antikörper) entwickelt und zugelassen wurden sind, zeigt die Tabelle.
mAB Biosimilars Referenzprodukt Indikation(en)
Adalimumab

Amgevita (Amgen, 2017)
Imraldi (Samsung Bioepis, 2017)
Hyrimoz  (Sandoz, 2018)
Hefiya (Sandoz, 2018)
Halimatoz (Sandoz, 2018)
Hulio (Mylan, 2018)
Idacio (Fresenius Kabi, 2019)

Humira (AbbVie, 2003) Juvenile idiopathische Arthritis, Plaque-Psoriasis, Morbus Crohn, Uveitis, Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis
Bevacizumab

Mvasi (Amgen, 2018)
Zirabev (Pfizer, 2019)

Avastin (Roche, 2005) Kolorektalkarzinom, Mammakarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom, Ovarialkarzinom
Infliximab

Inflectra (Pfizer, 2013)
Remsima (Celltrion, 2013)
Flixabi (Samsung Bioepis, 2016)
Zessly (Sandoz, 2018)

Remicade (Janssen, 1999) Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis
Rituximab

Truxima (Celltrion, 2017)
Riximyo (Sandoz, 2017)
Rixathon (Sandoz, 2017)
Rituzena  (Celltrion, 2017)
Ritemvia (Celltrion, 2017)
Blitzim (Celltrion, 2017)

Mabthera

(Roche, 1998)

NHL, rheumatoide Arthritis, CLL, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis, Wegner Granulomatose
Trastuzumab

Ontruzant  (MSD, 2017)
Herzuma (Mundipharma, 2018)
Kanjinti (Amgen, 2018)
Trazimera (Pfizer, 2018)
Ogivri (Mylan, 2018)

Herceptin (Hoffmann-La Roche, 2000) Magenkarzinom, Brustkrebs

Biosimilars in der ärztlichen Praxis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sind auf Grund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung hinreichende Nachweise für Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit vorhanden. Biosimilars sind nach dem derzeitigen Wissensstand den Originalpräparaten gleichwertig und können am Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie diese. Bezüglich der Biosimilars, die in China, Indien oder Südamerika auf dem Markt sind, bestehen hingegen zum Teil Zweifel bezüglich der Gleichwertigkeit, da dort einfachere Zulassungskriterien gelten.

Inwieweit ein Wechsel von dem Referenzprodukt auf das Biosimilar möglich ist, ist nicht einheitlich geregelt. Die EU legt fest, dass die Austauschbarkeit Sache der Zulassungsbehörden der Länder ist. In Deutschland darf nur der Arzt entscheiden, ob auf ein Biosimilar gewechselt werden soll.

Der deutsche Apotheker darf bzw. muss bei Rabattverträgen nicht austauschen.[8] Austauschen darf bzw. muss er bei bezugnehmenden Importen, auch wenn die Bezeichnung des Imports vom Original abweicht. (Original und Import sind rechtlich identisch: „geringfügige Unterschiede sind zu tolerieren“).

Die AkdÄ empfiehlt, den Patienten in der Zeit nach der Umstellung von einem Referenzprodukt auf ein Biosimilar engmaschig zu überwachen.[9] Auch die österreichische Arzneimittelbehörde AGES äußerte sich 2016 erstmals positiv über die Austauschbarkeit.[10][11]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. William C. Lamanna, Johann Holzmann, Hillel P. Cohen, Xinghua Guo, Monika Schweigler: Maintaining consistent quality and clinical performance of biopharmaceuticals. In: Expert Opinion on Biological Therapy. 10. Januar 2018, ISSN 1744-7682, S. 1–11, doi:10.1080/14712598.2018.1421169, PMID 29285958.
  2. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 30. Oktober 2005, archiviert vom Original am 30. Juni 2007; abgerufen am 7. Juli 2009 (englisch, 107KB). i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.emea.europa.eu
  3. Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) European Medicines Agency, 22. Oktober 2008, archiviert vom Original am 4. Januar 2009; abgerufen am 7. Juli 2009 (englisch, 30KB). i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.emea.europa.eu
  4. Anleitung für die Zulassung ähnlicher biologischer Arzneimittel (Biosimilars). (Nicht mehr online verfügbar.) swissmedic, 1. Februar 2014, archiviert vom Original am 21. Dezember 2015; abgerufen am 9. Dezember 2015. i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.swissmedic.ch
  5. Originalpräparate und Biosimilars (zugelassen in der EU)
  6. European Commission grants Lilly and Boehringer Ingelheim's insulin glargine product marketing authorisation in Europe, PM von Boehringer Ingelheim vom 10. September 2014
  7. a b Grafik des Monats Januar: In D im Verkehr befindliche Biosimilars. 24. Januar 2019, abgerufen am 6. Februar 2019 (deutsch).
  8. Kein Biosimilar-Austausch durch Apotheker. Deutsche Apotheker Zeitung, 22. Januar 2019.
  9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu Biosimilars. Berlin, 9. Dezember 2008. (PDF; 124 kB)
  10. Blickpunkt-Info: Biosimilars, 28. Jahrgang, Nr. 3 / Juli 2016
  11. Baumgärtel, Christoph; Austrian medicines authority positive towards biosimilar interchangeability, Generics and Biosimilars Initiative Journal(GaBI Journal.2017)6(1):41
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