Bisindolylmaleimide

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Strukturformel von GF 109203X

Bisindolylmaleimide sind eine Stoffgruppe organischer chemischer Verbindungen. Es handelt sich dabei um indolsubstituierte Maleinsäureimide. Diese kann man auch als Pyrrol-2,5-dione auffassen. Es sind potente Inhibitoren der Proteinkinase C (PKC). Das bei zahlreichen zellbiochemischen Untersuchungen an Krebszellen verwendete Bisindolylmalimid 1, ist 3-[1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl]-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion und wird auch als GF 109203X bezeichnet.

Vorkommen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bisindolylmaleimid 4, auch Arcyriarubin A, der Grundkörper der Bisindolylmaleimide

Das natürliche Bisindolylmaleimid Arcyriarubin A oder Bisindolylmaleimid 4 ist das unsubstituierte Bis[3,4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion aus den Myxomyceten (Schleimpilzen) Arcyria major beziehungsweise Arcyria denudata. Myxomyceten produzieren eine Reihe weiterer Bisindolylderivate.[1]

Pharmakologische Bedeutung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In vitro zeigen die Bisindiolylmaleimide bei zahlreichen Krebszelllinien eine hemmende oder apoptotische Wirkung. Bisindolylmaleimide blockieren mit unterschiedlicher Potenz die verschiedenen Isoformen der Proteinkinase C. Bisindolylderivat 11, und das mit diesem verwandte Bisindolylmaleimid Ro 31-8220, blockieren alle Isoformen der PKC (konventionelle, neue und atypische PKCs).[2] Bisindolylmaleimide wirken auf die Proteinkinase A etwa 1000 mal schwächer als die Leitsubstanz Staurosporin.[3] Daraus resultiert die pharmakologische Bedeutung dieser Stoffgruppe. Bisindolylmaleimide sind allerdings weniger spezifisch gegenüber anderen Kinasen. So zeigen Arcyriarubin A, GF 109203X und Ro 318220 beispielsweise inhibierende Wirkung auf CHK2[4], GSK-3β[5] und Nukleosidinkorporationen[6]. Nachteilig ist ebenfalls, dass neben anderen Bisindolylmaleimiden Ro 31-8220 durch die Negativregulation der PKC eine Verstärkung des Akt- (PKB) Signalweges verursacht wird.[7] So verstärkt es in vitro die Proliferation von Melanomzellen.[8] Durch die Inhibierung der GSK-3β [9] und der PKCβ1 und -β2 erfolgt weiterhin ein Eingriff in den Insulin-Signalweg.

Verwendung in der Medizin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Enzastaurinum

Enzastaurin (INN: Enzastaurinum)[10] ist ein von der Firma Eli Lilly entwickeltes Bisindolylmaleimid für die Behandlung solider Tumoren. Es war bis 2013 in der Phase III der klinischen Erprobung. Eli Lilly beendete 21013 die Entwicklung, nachdem Enzastaurin gegenüber Placebo keine signifikanten Vorteile beim progressionsfreien Überleben zeigte.[11]

Ruboxistaurin, ein ebenfalls von Eli Lilly entwickeltes Bisindolylmaleimid, befand sich in einer Phase-III-Studie beim diabetischen Makulaödem. Eine Zulassung für diese Indikation ist bis heute nicht erfolgt.[12]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Steglich, W. (1989): Slime moulds (Myxomycetes) as a source of new biologically active metabolites. In: Pure Appl. Chem., 61(3); 281–288; doi:10.1351/pac198961030281; PDF (freier Volltext, engl.)
  2. Schmitt, WD. Expression und Regulation der MAPK-Phosphatasen in Ovarialkarzinomen, Dissertation 2005, Medizinischen Fakultät der Charité; Universitätsmedizin Berlin;
  3. The Binding Database
  4. Davies, SP. et al. (2000): Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. In: Biochem. J. 351(Pt1); 95–105; PMID 10998351; PDF (freier Volltextzugriff, engl.)
  5. Fang, X. et al. (2002): Convergence of multiple signaling cascades at glycogen synthase kinase 3: Edg receptor-mediated phosphorylation and inactivation by lysophosphatidic acid through a protein kinase C-dependent intracellular pathway. In: Mol. Cell. Biol. 22(7); 2099–2110; PMID 11884598; PMC 133668 (freier Volltext, PDF).
  6. Huang, M. et al. (2003): Inhibition of Nucleoside Transport by Protein Kinase Inhibitors. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 304(2); 753–760; PMID 12538831; PDF (freier Volltextzugriff, engl.)
  7. Wen, HC. et al. (2003): Negative regulation of phosphatidylinositol 3-kinase and Akt signalling pathway by PKC. In: Cell Signal. 15(1); 37–45; PMID 12401518; doi:10.1016/S0898-6568(02)00047-5
  8. Kasagakis, K. et al. (2004): Proliferation of human melanoma cells is under tight control of protein kinase C alpha. In: J. Cell. Phys. 199(3); 381–387; PMID 15095285; doi:10.1002/jcp.10434
  9. Hers, I. et al. (1999): The protein kinase C inhibitors bisindolylmaleimide I (GF 109203x) and IX (Ro 31-8220) are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity. In: FEBS Lett. 460(3); 433–436; PMID 10556511;
  10. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) (PDF; 2,0 MB) WHO Drug Information, Vol. 18, No. 1, 2004
  11. Lilly Halts Development of Lymphoma Drug After Phase III Failure – GEN News Highlights – GEN. In: genengnews.com. 10. Mai 2013, abgerufen am 13. Mai 2016.
  12. Arxxant (ruboxistaurin mesylate) FDA Approval Status. In: drugs.com. Abgerufen am 13. Mai 2016.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • I. Hers et al.: The protein kinase C inhibitors bisindolylmaleimide I (GF 109203x) and IX (Ro 31-8220) are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity. In: FEBS Lett 460, 1999, S. 433-436. PMID 10556511
  • D. Verdelli et al.: Molecular targeting of the PKC-beta inhibitor enzastaurin (LY317615) in multiple myeloma involves a coordinated downregulation of MYC and IRF4 expression. In: Hematol Oncol 2008; PMID 18759374
  • A. C. Spalding et al.: Enzastaurin, an inhibitor of PKCbeta, Enhances Antiangiogenic Effects and Cytotoxicity of Radiation against Endothelial Cells. In: Transl Oncol 1, 2008, S. 195–201. PMID 19043530; PMC 2582168 (freier Volltext)
  • L. A. Sorbera et al.: Enzastaurin hydrochloride. In: Drugs Fut 32, 2007, S. 297. doi:10.1358/dof.2007.032.04.1095514