CAR-T-Zell-Therapie

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Bei der CAR-T-Zell-Therapie – CAR steht für Chimeric Antigen Receptor – handelt es sich um eine neuartige Krebsimmuntherapie, bei der gentechnologisch veränderte T-Zellen (sogenannte CAR-T-Zellen) mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren zur Anwendung kommen.

Methode[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der CAR-T-Zell-Therapie werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet. Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen.

Prinzipiell können verschiedene T-Zell- und andere Rezeptoren chimärisch verändert werden. Als erstes Ziel wurde der CD19-Rezeptor gewählt, da er bei B-Zell-Leukämien und B-Zell-Lymphomen sehr häufig ist und im Vergleich zu anderen Rezeptoren wie CD20-Rezeptor oder CD22-Rezeptor viel stärker und häufiger exprimiert wird. Da das B-Lymphozytenantigen CD19 ausschließlich auf B-Zellen vorkommt, kommt als unerwünschte "on-target"-Wirkung lediglich eine B-Zell-Aplasie in Frage, die durch eine Immunglobulintherapie behandelbar ist.[1]

Rezeptoren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Findet ein Leukozyt ein körperfremdes Antigen (zum Beispiel ein Bakterien- oder Viruspartikel), präsentiert es dieses Antigen auf seiner Zelloberfläche, gebunden an ein HLA-Allel. Dieses wird von einem T-Zell-Rezeptor (auf einer T-Zelle, einem speziellen Lymphozyten) erkannt und löst dann in der T-Zelle eine Aktivierung aus, wodurch eine adaptive Immunantwort gegen das Antigen getriggert wird. Der T-Zell-Rezeptor besteht aus den zwei Antigen-spezifischen heterodimeren α- und β-Ketten, die über eine Disulfid-Brücke fest verbunden sind und auf der Zelloberfläche nahe mit CD3-Rezeptoren und ihren ε-, γ-, β- und ζ-Ketten assoziiert sind, die als Kostimulatoren eine wichtige Rolle spielen.

Die erste Generation von CAR-T-Rezeptoren wurde in den 1990er Jahren entwickelt, indem spezifische Rezeptoren auf die immunaktivierenden Proteine der T-Zell-Oberfläche aufgesetzt wurden ("chimärisch"). Dabei wurden je eine leichte und eine schwere vom Immunglobulin abgeleitete Proteinkette zur spezifischen Antigen-Erkennung auf eine Transmembran-Domäne aufgesetzt, die in ihrem intrazellulären Abschnitt eine Aktivierungsdomäne aufwies, meist eine ζ-Kette des CD3-Rezeptors. Damit konnte zwar eine HLA-unabhängige Aktivierung erreicht werden, die jedoch aufgrund der geringen Signalkapazität nicht zur dauerhaften Aktivierung führte.

Dies gelang dann mit den CAR-T-Zell-Rezeptoren der zweiten Generation, die wie "normale" T-Zell-Rezeptoren eine doppelte Signalaktivierung aufwiesen (dual signaling CAR). Dazu wurden chimäre Kostimulatoren eingesetzt, die die T-Zell-Proliferation bei wiederholtem Antigen-Kontakt fördern und anti-apoptotisch wirken, dadurch wurde der Weg zur CAR-T-Zell-Therapie gebahnt.[1]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wie die meisten Krebstherapien kann auch die CAR-T-Zell-Therapie schwere Nebenwirkungen verursachen. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (engl. cytokine release syndrome (CRS)). Dabei kommt es zu teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen. Die Beschwerden werden vermutlich durch den massiven Zerfall der Krebszellen verursacht, wodurch eine Vielzahl von Zytokinen freigesetzt wird.[2] Im August 2017 wurde seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA Tocilizumab (Handelsname: Actemra/RoActemra; Hersteller: Roche) zur Behandlung des CRS zugelassen.[3]

Erste Vertreter[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Tisagenlecleucel (CTL019) (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste Wirkstoff, der in den USA von der FDA zu dieser adoptiven Immuntherapie, konkret zur Behandlung einer bestimmten Form der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen wurde. Dadurch dass es sich um den ersten Vertreter eines vollkommen neuen Therapieansatzes handelt, spricht man von first in class. Es ist die erste Gentherapie, die in den USA zugelassen wurde.[4][5] Im Juni 2018 hat das CHMP der EMA die Zulassung für Europa empfohlen.[6][7][8] Infolge stimmte die EU-Kommission für die Zulassung in der EU, was Novartis am 27. August 2018 bekannt gab.[9][10]
  • Im Oktober 2017 wurde in den USA Axicabtagen-Ciloleucel, (KTE-C19, Axi-cel) (Handelsname: Yescarta; Hersteller Gilead Sciences resp. – durch die Akquisition – ursprünglich von Kite Pharma) gegen verschiedene Formen von Leukämie zugelassen.[11][12][13][14] Im Juni 2018 hat das CHMP der EMA die Zulassung für Europa empfohlen.[6][15][8] Die entsprechende europäische Zulassung erfolgte im August 2018.[16][17] Im März 2020 wurde dem Pharmaunternehmen Bristol-Myers Squibb (als Rechtsnachfolger von Juno Therapeutics) von einem US-amerikanischen Gericht – aufgrund von Patentverletzungen – ein Schadensersatzanspruch in Höhe von 1,2 Milliarden US-Dollar zugesprochen. Gilead kündigte an, dagegen Einspruch zu erheben.[18][19]

Kosten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Kosten einer CAR-T-Zell-Therapie sind außergewöhnlich hoch. In den Vereinigten Staaten kostet eine Behandlung mit Yescarta 373.000 US-Dollar pro Patient. Bei Kymriah werden gar 475.000 US-Dollar verlangt. Diese Kosten werden allerdings nur im Fall eines Therapieerfolgs in Rechnung gestellt.[20] Der Therapieerfolg ist durch die Wirkung der Behandlung nach einem Monat definiert.[21] In Deutschland kostet eine Behandlung der ALL und von Non-Hodgkin-Lymphomen mit Kymriah 380.000 €. Begründet werden die hohen Therapiekosten mit hohen Herstellungskosten, die pro Patient etwa 50.000 US-Dollar betragen sollen.[22]

Weitere Kandidaten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Auch andere Firmen arbeiten an weiteren Vertretern der CAR-T-Zell-Therapie, z. B.

  • Celgene – aufgrund eines Mergers inzwischen BMS – entwickelt z. B. in Kooperation mit bluebird bio: Idecabtagene Vicleucel (ide-cel; bb2121).[23] Im November 2017 erhielt der gemeinsame Kandidat bb2121 zur Behandlung des Multiplen Myelom die so genannte Breakthrough Therapy Designation der FDA, die ein beschleunigtes Zulassungsverfahren ermöglicht.[24] Im Mai 2020 erhielten die beiden Unternehmen BMS und bluebird bio von der Food and Drug Administration (FDA) einen "Refusal to File"-Brief, d. h. eine vorläufige Ablehnung bezüglich des im März 2020 eingereichten Antrags auf biologische Zulassung (Biologics License Application, BLA) für Idecabtagene Vicleucel.[25]
  • Im Januar 2018 verkündete Celgene – inzwischen BMS –, Juno Therapeutics, Inc. (NASDAQ:JUNO) für 9 Milliarden US-Dollar zu erwerben. Juno ist ein Pionier in der Entwicklung von CART-Therapeutika mit einem breiten Portfolio, das mehrere Targets und Krebsindikationen untersucht.[26]
  • Das deutsche Unternehmen gemoab hat drei proprietäre Immuntherapie-Plattformen der nächsten Generation entwickelt – UniCAR, RevCAR und ATAC – die Vorteile gegenüber bestehenden Immuntherapien versprechen.[27]

Zentren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die CAR-T-Zelltherapie steht derzeit nur an ausgewählten Zentren zur Verfügung, die über ausreichend klinische Erfahrung mit Zelltherapien verfügen. Entsprechend den Qualitätsvorgaben der Zulassungsbehörden werden einzelne Zentren von den Herstellern für die Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie geschult. Derzeit sind etwa 15 deutsche Universitätskliniken für eine Behandlung mit Kymriah und/oder Yescarta qualifiziert. Eine offizielle Liste bereits zertifizierter Zentren gibt es bislang nicht. Ansprechpartner sind die behandelnden Onkologen beziehungsweise der Hersteller des entsprechenden CAR-T-Zell-Produkts.[28][29]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • A. Ronson, A. Tvito, J. M. Rowe: Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. In: Current Oncology Reports. Band 18, Nr. 6, Juni 2016, S. 39, doi:10.1007/s11912-016-0519-8, PMID 27207612 (Review).
  • Leukemia & Lymphoma Society: "Acute Lymphoblastic Leukemia."
  • Bettina Reismüller, Christina Peters, Michael N. Dworzak, Ulrike Pötschger, Christian Urban: Outcome of Children and Adolescents With a Second or Third Relapse of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). In: Journal of Pediatric Hematology/Oncology. Band 35, Nr. 5, 2013, S. e200–e204, doi:10.1097/mph.0b013e318290c3d6.
  • Nicola Siegmund-Schultze: CAR-T-Zellen. Hoffnung und Hype. und Neue Strategie in der Onkologie. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 49, (Dezember) 2019, S. B 1887 und S. B 1888–1891.
  • Vijay Ramaswamy: CAR T cells for childhood diffuse midline gliomas. (Vgl. www.nature.com).

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Carl H. June, Michel Sadelain: Chimeric Antigen Receptor Therapy New England Journal of Medicine 2018, Band 379, Ausgabe 1 vom 5. Juli 2018, Seiten 64–73, DOI:10.1056/NEJMra1706169
  2. CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers, Cancer.gov, abgerufen am 9. September 2017
  3. FDA approves Roche’s Actemra/RoActemra (tocilizumab) for the treatment of CAR T cell-induced cytokine release syndrome, PM Roche vom 30. August 2017, abgerufen am 9. September 2017
  4. KYMRIAH, FDA-Status, abgerufen am 9. September 2017
  5. Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice, PM Novartis vom 30. August 2017, abgerufen am 9. September 2017
  6. a b First two CAR-T cell medicines recommended for approval in the European Union, PM EMA vom 29. Juni 2018, abgerufen am 30. Juni 2018
  7. Kymriah - Opinion, PM EMA vom 28. Juni 2018, abgerufen am 30. Juni 2018
  8. a b Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 25-28 June 2018, PM EMA vom 29. Juni 2018, abgerufen am 29. Juni 2018
  9. Novartis-Gentherapie gegen Blutkrebs in der EU zugelassen, Reuters vom 27. August 2018
  10. Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel), Novartis vom 27. August 2018
  11. Gilead Sciences Completes Acquisition of Kite Pharma, Inc., PM Gilead vom 3. Oktober 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017
  12. Kite’s Yescarta™ (Axicabtagene Ciloleucel) Becomes First CAR T Therapy Approved by the FDA for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy, PM Gilead vom 18. Oktober 2017, abgerufen am 22. November 2017
  13. Dominik Feldges: Novartis trumpft mit neuem Krebsmittel auf. In: nzz.ch. 31. August 2017, abgerufen am 26. November 2017.
  14. Kite Announces New Worldwide Facilities and Expanded Collaboration With National Cancer Institute to Support Cell Therapy Pipeline, PM Gilead Sciences vom 15. Mai 2018, abgerufen am 20. Mai 2018
  15. Yescarta - Opinion, PM EMA vom 28. Juni 2018, abgerufen am 30. Juni 2018
  16. Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) Receives European Marketing Authorization, PM Gilead vom 27. August 2018, abgerufen am 18. Februar 2020
  17. Yescarta Axicabtagene Ciloleucel, EPAR der EMA, abgerufen am 18. Februar 2020
  18. Bristol-Myers Patent Win Over Gilead Grows to $1.2 Billion Bloomberg vom 10. April 2020, abgerufen am 13. April 2020
  19. Bristol-Myers' win in U.S. patent case against Gilead boosted to $1.2 billion, Reuters vom 10. April 2020, abgerufen am 13. April 2020
  20. EMA: CAR-T-Zelltherapie demnächst auch in Europa. In: aerzteblatt.de. 29. Juni 2018, abgerufen am 25. Mai 2019.
  21. sda/awp: Erste Gentherapie wird in den USA zugelassen. In: nzz.ch. 30. August 2017, abgerufen am 26. November 2017.
  22. Kymriah: CAR-T-Zellen bekämpfen Leukämien und Lymphome. In: wissensschau.de. 27. August 2018, abgerufen am 25. Mai 2019.
  23. Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma, PM Celgene vom 27. November 2018, abgerufen am 7. März 2019
  24. Celgene Corporation and bluebird bio Announce bb2121 Anti-BCMA CAR-T Cell Therapy Has Been Granted Breakthrough Therapy Designation from FDA and Prime Eligibility from EMA for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma, PM Celgene vom 16. November 2017, abgerufen am 22. November 2017
  25. Bristol Myers Squibb and bluebird bio Provide Regulatory Update on Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma, PM BMS vom 13. Mai 2020, abgerufen am 14. Mai 2020
  26. Celgene Corporation to Acquire Juno Therapeutics, Inc., Advancing Global Leadership in Cellular Immunotherapy, PM Celgene vom 22. Januar 2018, abgerufen am 14. Mai 2020
  27. Our Science, Website GEMoaB, abgerufen am 17. Februar 2020
  28. Update CAR-T-Zell-Therapie, Krebsinformationsdienst, abgerufen am 29. April 2020
  29. Universitätsklinikum Halle (Saale) bietet ab Mitte 2020 CAR-T-Zelltherapie gegen Lymphdrüsenkrebs an, PM Universitätsklinikum Halle (Saale) vom 28. April 2020, abgerufen am 29. April 2020