Carbamazepin

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Strukturformel
Strukturformel von Carbamazepin
Allgemeines
Freiname Carbamazepin
Andere Namen
  • 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbamid (IUPAC)
  • 5H-Dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamid (Arzneibuch)
  • Carbamazepinum (Latein)
Summenformel C15H12N2O
CAS-Nummer 298-46-4
PubChem 2554
ATC-Code

N03AF01

DrugBank DB00564
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines und polymorphes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiepileptika

Wirkmechanismus

Blockade der Natriumkanäle

Eigenschaften
Molare Masse 236,27 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

189–193 °C[1]

Löslichkeit

sehr schwer löslich in Wasser (205 mg·l−1[2]), leicht löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Aceton und Ethanol 96 %[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​317​‐​334
P: 261​‐​280​‐​342+311 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22​‐​42/43
S: 22​‐​36/37/39
Toxikologische Daten

114 mg·kg−1 (LD50Mausi.p.)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Carbamazepin zählt chemisch zur Klasse der Dibenzazepine und ist ein Antikonvulsivum, das vorwiegend gegen fokale Epilepsien eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es auch als Phasenprophylaktikum bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt. Strukturchemisch ist es dem Imipramin ähnlich.

Darstellung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Synthese von Carbamazepin

Die Synthese startet mit 2-Nitrotoluol (1),das radikalisch mit Chlor umgesetzt (SSS-Regel) wird. Eine starke Base erzeugt aus (2) an der CH-aciden Stelle das entsprechende Carbanion. Ein weiteres Molekül 2-Nitrobenzylchlorid reagiert mit (3) über eine nukleophile Substitution (SN2 Mechanismus) zu (4). Eine Eliminierungsreaktion zweiter Ordnung ergibt (5). Eine Hydrierung mittels Paladium/Kohle Katalysator erzeugt (6), welches nach Verkochen zu einem hydrierten Dibenzoazepin (7) reagiert. Mit N-Bromsuccinimid wird einfach bromiert und anschließend erneut über einen Eliminationsmechanismus zweiter Ordnung das Dibenzoazepin (9) hergestellt. Mittels einer nukleophilen Substitution reagiert Phosgen mit dem Stickstoffnukleophil zu einem Carbaminsäurechlorid und anschließend mit Ammoniak zu Carbamazepin (11).

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Carbamazepin wird relativ langsam resorbiert (2–8 Stunden) und hat eine Bioverfügbarkeit von circa 80 %. Das metabolische Folgeprodukt Carbamazepin-10,11-Epoxid weist ebenfalls antiepileptische Eigenschaften auf, wird jedoch auch als verantwortlich für die toxischen Effekte der Substanz angesehen. Die therapeutische Breite ist gering.

Carbamazepin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (vor allem CYP3A4) verarbeitet, dessen Aktivität es auch induziert. Dies ist vor allem im Hinblick auf potentielle (Arzneimittel-)Wechselwirkungen relevant.

Pharmakodynamik (Wirkmechanismus)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass Carbamazepin durch Blockade von Natriumkanälen in den Axonen der Nervenzellen wirkt.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mögliche Indikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben der Behandlung der genannten zerebralen Anfallsleiden ist eine weitere wichtige Indikation für Carbamazepin die Behandlung bei affektiven Störungen wie Manie. Indiziert ist es vor allem zur Akutbehandlung von Manien und schizomanischen Episoden sowie zur Phasenprophylaxe bipolarer und schizoaffektiver Störungen, wird allerdings zunehmend von moderneren Präparaten verdrängt. Darüber hinaus wird Carbamazepin zum Schutz vor Krampfanfällen im Benzodiazepin- und Alkoholentzug eingesetzt. Carbamazepin wird auch zur Therapie einer Trigeminusneuralgie verwendet.[5]

Es kann auch bei starken Stimmungsschwankungen und Autoaggression in der Therapie der Borderline-Persönlichkeitsstörung angewendet werden.[6] Des Weiteren spielt seine Anwendung als Koanalgetikum bei neuropathischen Schmerzen eine gewichtige Rolle.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Carbamazepin kann Fehlbildungen beim Ungeborenen verursachen (teratogene Wirkung). Insbesondere das Risiko für Spaltbildungen der Wirbelsäule (Spina bifida, „offener Rücken“) ist erhöht. Neuere Untersuchungen weisen jedoch auf eine nur geringfügige Erhöhung des Auftretens großer Fehlbildungen hin.[7] Die Kombination mit anderen Antikonvulsiva kann die Fehlbildungsrate weiter erhöhen.[8] Für eine Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft ist die Nutzen-Risiko-Abwägung besonders sorgfältig zu treffen.[7]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mögliche Nebenwirkung treten zum überwiegenden Teil dosisabhängig insbesondere bei Behandlungsbeginn auf und verschwinden nach einigen Tagen gegebenenfalls nach vorübergehender Dosisreduktion oder von allein wieder. Sehr häufig treten eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem bis hin zur Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen sowie vorübergehende gutartige Verminderungen der Zahl der weißen Blutkörperchen auf.[9] Häufig können weitere Veränderungen des Blutbildes einschließlich einer Verringerung der Blutplättchenzahl auftreten. Ebenfalls häufig sind allergische Hautreaktionen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und eine Störung des Salzhaushaltes mit vermindertem Natriumgehalt des Blutes.[9] Dabei kann es gelegentlich auch zu Gewichtszunahme durch Wassereinlagerungen kommen. Ebenfalls gelegentlich werden Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände insbesondere bei älteren Patienten, Bewegungsstörungen mit unwillkürlichen Bewegungen oder Augenbewegungsstörungen und Verlangsamung der Herzfrequenz sowie andere Herzrhythmusstörungen beobachtet.[9] Nur selten treten Wasserintoxikation mit entsprechenden Begleiterscheinungen, Durchfall, aber auch Verstopfung und eine Gelbsucht oder eine allergisch bedingte akute Leberentzündung auf.[9] Zu den sehr seltenen, aber möglicherweise lebensbedrohenden Nebenwirkungen gehört eine Agranulozytose, aber auch psychiatrische Symptome wie depressive oder manische Verstimmungen, Angststörungen, aggressive Verhaltensstörungen, Halluzinationen und Aktivierung latenter Psychosen.[9] Treten Blutbildveränderungen oder allergische Exantheme auf, muss die Substanz abgesetzt werden. Selten kann es unter Carbamazepin auch zu einer Arzneimittel-toxischen Alveolitis kommen (IPF), welche sich durch rechtzeitige Karenz ohne weitere Therapie von alleine wieder zurückbilden kann.[10]

Bei Menschen mit bestimmten Genvariationen im HLA-System können Hypersensitivitätsreaktion vom makulopapulösen Exanthem über schwere Leber- und Nierenerkrankungen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch epidermaler Nekrolyse auftreten. Einerseits handelt es sich um Menschen asiatischen Ursprungs mit dem Genotyp HLA-B*1502 (Häufigkeit 2/1000), bei der mittel- und nordeuropäischen Bevölkerung findet sich dieser Genotyp noch seltener, 2011 wurde zusätzlich der Genotyp HLA-A*3101 (Häufigkeit 2-5 %) als Auslöser identifiziert. Die Genotypisierung vor der Verordnung kann sinnvoll sein, die FDA schreibt sie bereits vor.[11][12]

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Durch die Aktivierung von Cytochrom-P450-Isoenzymen in der Leber beschleunigt Carbamazepin neben seinem eigenen auch den Abbau von anderen Medikamenten, etwa von Phenprocoumon, der Antibabypille, von einigen Antidepressiva und von Neuroleptika, von Cyclosporin, von Astemizol, von Valproinsäure u.v.m. So können gleichzeitig verordnete Medikamente unter der Gabe von Carbamazepin ihre Wirkung verlieren, eine Überprüfung der Serumspiegel und eine Dosisanpassung ist also notwendig.

Besonderes Augenmerk ist auf Medikamente zu legen, welche dagegen die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen (Anstieg des Serumspiegels, Vergiftungsgefahr).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen können, sind:[13]

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin senken können, sind dagegen:[13]

Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Fähigkeit des Patienten, schnell zu reagieren, kann durch Schwindelgefühle oder Schläfrigkeit beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen.[14]

Dosierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Carbamazepin sollte anfangs langsam in der Dosis gesteigert werden (einschleichend), da vor allem bei Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten. Der angestrebte Serumspiegel beträgt 6 bis 8 (12) μg/ml. Besonders geeignet sind dafür Retardformen. Im Verlauf der Therapie sind eine regelmäßige Dosisanpassung (Aktivierung des Leberstoffwechsels) sowie monatliche Kontrolluntersuchungen (Nebenwirkungen) nötig. Zum Abschluss der Therapie muss die Dosis ausschleichend verringert werden.

Umweltwirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei den in Abwasser und Klärschlamm regelmäßig gefundenen Rückständen von Arzneimitteln handelt es sich nach Angaben der Bundesregierung neben Diclofenac vor allem um Carbamazepin. Die wenigen bisher vorliegenden Untersuchungen an Pflanzen hätten gezeigt, dass auch Pflanzen prinzipiell Arzneistoffe aus dem Boden aufnehmen können.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Stefan Brunnhuber, Sabine Frauenknecht, Klaus Lieb: Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie (S. 60f). Elsevier, Urban und Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42131-X.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Carbaflux (D), Carbagamma (D), Carsol (CH), Deleptin (A), Finlepsin (D), Neurotop (A, CH), Tegretal (D), Tegretol (A, CH), Timonil (D, CH), zahlreiche Generika (D, A)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

 Commons: Carbamazepine – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 6. AUSGABE. 6.0–6.2, 2008.
  2. Tsinman, K.; Avdeef, A.; Tsinman, O.; Voloboy, D.: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Instrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs in Pharm Res 26 (2009) 2093-2100. doi:10.1007/s11095-009-9921-3.
  3. a b c d Datenblatt Carbamazepin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 15. März 2011 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  4. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  5. Leitlinie Trigeminusneuralgie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. In: AWMF online (Stand 02/2005)
  6. Leitlinie Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie.. In: AWMF online
  7. a b Embriotox-Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit: Daten für Carbamazepin abgerufen am 7. März 2012.
  8. Fachinformation Tegretal 600 mg retard, Stand September 2011.
  9. a b c d e Fachinformation Carbamazepin-ratiopharm, Stand Januar 2013.
  10. King GG, Barnes DJ, Hayes MJ: Carbamazepine-induced pneumonitis. In: The Medical Journal of Australia. 160, Nr. 3, Februar 1994, S. 126–127. PMID 8295578..
  11. Carbamazepin: Gentest sagt schwere Hautreaktionen voraus. aerzteblatt.de. 24. März 2011. Abgerufen am 1. Juli 2012.
  12. Carbamazepin-Hypersensitivität ist durch Gentest vorauszusagen, Der Arzneimittelbrief, Jahrgang 45, Juni 2011.
  13. a b Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol® CR; Stand der Informationen: Januar 2004.
  14. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Tegretol, Stand: September 2002.
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