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Chloramphenicol

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Strukturformel
Struktur von Chloramphenicol
Allgemeines
Freiname Chloramphenicol
Andere Namen
  • Chloromycetin (identisch mit Leukomycin[1])
  • Levomycetin
  • D-Threo-2-dichloracetamido-1-(4-nitrophenyl)-propan-1,3-diol
  • d-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichlor-acetylaminopropandiol (1,3)[2]
  • (1R,2R)-2,2-Dichlor-N-(1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophen-1-yl)-prop-2-yl)acetamid
Summenformel C11H12Cl2N2O5
Kurzbeschreibung

farbloser Feststoff[3]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 56-75-7
EG-Nummer 200-287-4
ECHA-InfoCard 100.000.262
PubChem 5959
ChemSpider 5744
DrugBank DB00446
Wikidata Q274515
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Antibiotikum

Eigenschaften
Molare Masse 323,14 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

0,7 g·cm−3[3]

Schmelzpunkt

150 °C[3]

Löslichkeit
  • schlecht in Wasser (2,5 g·l−1 bei 25 °C)[3]
  • gut in polaren organischen Lösungsmitteln[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 318​‐​351​‐​361fd
P: 202​‐​280​‐​305+351+338​‐​308+313​‐​405​‐​501[3]
Toxikologische Daten
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Chloramphenicol ist ein Breitbandantibiotikum, das natürlich in Bakterien der Gattung Streptomyces vorkommt. Es wurde in den 1940er-Jahren entdeckt und war das erste synthetisch produzierte Antibiotikum. Die Wirkung basiert auf der Interaktion mit bakteriellen Ribosomen unter Blockade der Proteinbiosynthese. Aufgrund teilweise schwerwiegender Nebenwirkungen (aplastische Anämie) wird es heute nur noch wenig genutzt.

Geschichte

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Chloramphenicol wurde 1947 von John Ehrlich, Paul Rufus Burkholder und weiteren Mitarbeitern[5] entdeckt[6] und im selben Jahr von zwei Forschergruppen unter Paul Rufus Burkholder (1903–1972)[7] und David Gottlieb[8] (1911–1982) aus dem mycelbildenden gram-positiven Bakterium Streptomyces venezuelae gewonnen. Es erwies sich als hochwirksam gegen Typhus- und Paratyphus-B-Erreger.[9] Der primär aus dem Bakterium gewonnene Wirkstoff wurde zunächst von dem US-amerikanischen Unternehmen Parke-Davis unter der Bezeichnung bzw. dem Handelsnamen Chloromycetin[10] später auch synthetisch hergestellt und war, begünstigt durch seine relativ einfache Struktur, das erste Antibiotikum, das synthetisch dargestellt werden konnte.[11]

Vorkommen und Biosynthese

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Chloramphenicol wird von Streptomyces venezuelae gebildet. Die Biosynthese ist teilweise aufgeklärt. Ein Teil der Struktur entstammt dem Shikimat-Weg, auf dem aromatische Aminosäuren gebildet werden. Auf diesem weg ist auch die nichtproteinogenen Aminosäure para-Aminophenylalanin zugänglich. Diese wird über einen Thiolester an ein Peptidyl-Carrier-Protein gebunden, in benzylischer Position hydroxyliert, die Aminogruppe zur Nitrogruppe oxidiert, aus einem unbekannten Vorläufer die Dichloracetylgruppe eingeführt, und das Intermediat als Aldehyd freigesetzt. Reduktion der Aldehydgruppe zum Alkohol ergibt das Chloramphenicol.[12]

Synthese

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Eine Synthese von Chloramphenicol ist ausgehend von (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-phenylpropansäuremethylester (aus Methylcinnamat) möglich. Durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Gegenwart von Essigsäure kann das Nitrit das Epoxid in Position 3 angreifen und so einen nitrit-maskierten Diol erzeugen. Durch Umsetzung mit Diphenylazidophosphat, Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin kann die unmaskierte Hydroxygruppe in Position 2 durch Azid substituiert werden. Durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium wird die Azidgruppe zur Aminogruppe reduziert, der Nitritester zum Alkohol und der Carbonsäureester ebenfalls zum Alkohol, wodurch die Seitenkette mit einer Amino- und zwei Hydroxygruppen entsteht. Die Aminogruppe wird mit einer Acetylschutzgruppe versehen, der aromatische Ring mit Schwefelsäure / Salpetersäure nitriert, die Acetylgruppe wieder entfernt und die Dichloracetylgruppe mittels Methyldichloracetat eingeführt.[13]

Medizinische Nutzung

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Aufgrund der in seltenen Fällen (≈ 3–17 von 100.000) als Nebenwirkung auftretenden, potentiell lebensbedrohlichen aplastischen Anämie sollte Chloramphenicol heute nur noch nach sorgfältiger Abwägung als Reserveantibiotikum angewendet werden. Obwohl bereits 1985 von der topischen Anwendung abgeraten wurde,[14] ist es in Westeuropa noch immer auch in Augen- und Ohrentropfen, in Augensalben und Hautarzneien zu finden.

Hauptbehandlungsgebiete sind schwere, sonst nicht zu beherrschende Infektionskrankheiten wie Typhus, Paratyphus, Pest, Fleckfieber, Ruhr, Diphtherie und Malaria. Zudem wirkt Chloramphenicol gegen Chytridiomykose, eine für Amphibien tödliche und hoch ansteckende Hautpilzerkrankung, die weltweit Amphibienpopulationen dezimiert.

Pharmakologie

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Chloramphenicol ist ein Translationshemmer, wirkt also blockierend auf die Knüpfung der Peptidbindung, indem es reversibel an das katalytische Zentrum der Peptidyltransferase der 50S-Untereinheit der bakteriellen 70S-Ribosomen bindet und diese hemmt.[15][16] Es ist ein bakteriostatisches Antibiotikum. Hierbei ist es gut gewebegängig, auch durch die Plazenta und in die Muttermilch. Die gute Gewebegängigkeit ist einer der Gründe, warum es in Dermatologie[17] und äußerlich und lokal am Auge als Salbe etwa für Infektionen des Augenlids (z. B. Gerstenkorn) angewandt wird.

Pharmakokinetik

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Chloramphenicol wird bei oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei oraler Verabreichung 80 %, nach intramuskulärer Injektion 70 %. Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 50 % und 60 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Leber- und Nierenfunktion 1,5–3,5 Stunden, bei Kindern und Jugendlichen 3–6,5 Stunden, bei Neugeborenen 24 Stunden oder länger. Die Elimination erfolgt zu 90 % über eine Konjugation an Glucuronsäure. Bei Erwachsenen mit gestörter Nierenfunktion verlängert sich die Plasmahalbwertszeit auf 3–4 Stunden, bei schweren Leberfunktionsstörungen auf 4,6–11,6 Stunden.

Chloramphenicol wird primär in der Leber glucuronidiert und dann über die Niere ausgeschieden.[18][18.1] Durch Hydroxylierung der Dichloracetylgruppe und Abspaltung von Chlorwasserstoff kommt es zur oxidativen Dehalogenierung und Bildung eines Carbonsäurechlorids/Amids der Oxalsäure, das durch Hydrolyse in ein Amid der Oxalsäure umgewandelt wird.[18.2] Das intermediär gebildete Carbonsäurechlorid kann durch Acylierung von Lysinresten Cytochrom-P450-Enzyme irreversibel hemmen.[18.3] Durch Nitroreduktasen kann die Nitrogruppe bis zum Amin reduziert werden. Als Intermediate entstehen ein Radikalanion (das Sauerstoffradikale erzeugen kann) und ein Hydroxylamin (das als Methämoglobinbildner wirkt).[18.4]

Manche Organismen können durch eine spezifische Acetyltransferase Chloramphenicol inaktivieren, indem sie an den beiden Hydroxygruppen je eine Acetylgruppe einführen. Hierdurch wird das Antibiotikum unwirksam, es bindet nicht mehr an Ribosomen.[19]

Inaktivierung von Chloramphenicol durch eine Chloramphenicol-Acetyltransferase (CAT, EC 2.3.1.28). Diese acetyliert unter Verbrauch von Acetyl-CoA das Antibiotikum an zwei Stellen.

Nebenwirkungen und Interaktionen

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Die Risiken topisch-dermaler Anwendung werden kontrovers beurteilt. Vertreter des Herstellers von Ichtoseptal verweisen darauf, dass ihre Literaturrecherche keinen Anhalt für eine Schädigung der blutbildenden Organe nach topisch-dermaler Anwendung von Chloramphenicol ergab.[20] Kritiker der topisch-dermalen Anwendung verweisen darauf, dass Chloramphenicol grundsätzlich perkutan aufgenommen wird. Die seltene (1:25.000 – 1:50.000), zumeist tödlich verlaufende, dosisunabhängig ausgelöste, irreversible Form der aplastischen Anämie sei auch nach topischer Anwendung, und zwar unabhängig von deren Dauer, beobachtet worden. Selbst Monate nach Absetzen der Medikation könne es zu einer aplastischen Anämie kommen. Unter allen Medikamenten sei Chloramphenicol der Wirkstoff, der am häufigsten für aplastische Anämien verantwortlich gemacht wird. Über die wahre Inzidenz hämatologischer Nebenwirkungen ließe sich mangels systematischer, langfristiger Blutbildkontrollen keine Aussage treffen.[21] Es wird vermutet, dass die Ausbildung der medikamenteninduzierten aplastischen Anämie auf die Generierung von Metaboliten mit reaktiven Nitrosogruppen, die die DNA zu schädigen vermögen, zurückzuführen ist.[22][23]

Kontraindikationen

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Chloramphenicol ist insbesondere bei Neugeborenen aufgrund der knochenmarksdepressiven Wirkung und geringen therapeutischen Breite kontraindiziert (Grey-Syndrom). Außerdem ist es bei schwerer Leberinsuffizienz, in der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.

Die Anwendung von Chloramphenicol ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen

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Untersuchungen an strukturverwandten Verbindungen haben gezeigt, dass dort kaum Verbesserungspotential besteht. Lediglich das natürlich vorkommende Stereoisomer ist antibiotisch wirksam. Die beiden Hydroxygruppen sind essentiell, eine Acetylierung führt zum Wirkungsverlust. Die Nitrogruppe kann zwar durch eine andere elektronenziehende Gruppe ersetzt werden (wie zum Beispiel im Thiamphenicol), in den meisten Fällen führt das aber zu einer verringerten Wirkung. Beim Austausch der Dichloracetylgruppe gegen eine Chloracetylgruppe bleiben etwa 40 % der Wirkung erhalten, mit einer Acetylgruppe geht die Wirkung weitgehend verloren. Austausch gegen eine Trichloracetylgruppe, Dibromacetylgruppe oder Tribromacetylgruppe ergibt eine ähnliche Wirksamkeit wie die der Ausgangsverbindung.[18.5]

Nichtmedizinische Nutzung

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Die antibiotische Wirkung von Chloramphenicol wird in der Mikrobiologie genutzt, um bakterielles Wachstum zu inhibieren. Beispielsweise können die meisten Hefen auf einem Malzextrakt-Nährboden mit Chloramphenicol wachsen, bakterielles Wachstum wird jedoch wirkungsvoll gehemmt. Zudem wird Chloramphenicol heute auch für die Verbesserung der FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) verwendet, dort wird die Proteinbiosynthese und die den Abbau von rRNA hemmende Wirkung genutzt. In der Biochemie wird Chloramphenicol und die Chloramphenicol-Acetyltransferase im CAT-Assay verwendet, um die Stärke von Promotoren bei der Genexpression in Eukaryoten zu messen.[24][25] Weiterhin wird Chloramphenicol zusammen mit der Chloramphenicol-Acetyltransferase als Reportergen bei der Klonierung verwendet.[26]

Handelsnamen

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Monopräparate

Halomycetin (A), Kemicetin (A), Posifenicol (D), Septicol (CH) sowie ein Generikum (A)

Kombinationspräparate

Aquapred (D), Ichthoseptal (D), Sperdex comp. (CH)[27][28][29]

Tiermedizin

Chloro-Sleecol, Chloromycetin, Otiprin N, Prurivet S

Literatur

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Zur Häufigkeit des Auftretens von aplastischer Anämie:

  • K. Hausmann, G. Skrandies: Aplastic Anemia following chloramphenicol therapy in Hamburg and surrounding districts. In: Postgrad Med J. Band 50 (Supplement), 1974, S. 131–136.
  • K. Hausmann, G. Skrandies, P. Sachtleben: Aktuelle Aspekte arzneimittelbedingter Knochenmarkschäden. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 116, 1974, S. 1621–1626.

Einzelnachweise

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  1. ↑ Neue Präparate: Leukomycin. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. XXIV.
  2. ↑ Neue Präparate: Leukomycin. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. XXIV.
  3. ↑ a b c d e f Eintrag zu Chloramphenicol in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 2. Januar 2024. (JavaScript erforderlich)
  4. ↑ a b c Eintrag zu Chloramphenicol. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.
  5. ↑ John Ehrlich, Quentin R. Bartz, Robert M. Smith, Dwight A. Joslyn, and Paul R. Burkholder: Chloromycetin, a New Antibiotic From a Soil Actinomycete. In: Science. Band 106, 1947, Nr. 2757, S. 417; doi:10.1126/science.106.2757.417, PMID 17737966.
  6. ↑ Alfred Marchionini, Hans Götz: Neuere Erfahrungen mit der antibiotischen Behandlung der Hautkrankheiten (Aureomycin, Chloromycetin, Terramycin). In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 71–74, hier: S. 73.
  7. ↑ National Academy of Sciences: Paul Rufus Burkholder, 1903–1972, A Biographical Memoir by James G. Horsfall.
  8. ↑ Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 51–52.
  9. ↑ Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 65.
  10. ↑ Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 51.
  11. ↑ Alfred Marchionini, Hans Götz: Neuere Erfahrungen mit der antibiotischen Behandlung der Hautkrankheiten (Aureomycin, Chloromycetin, Terramycin). In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 71–74, hier: S. 71 und 73.
  12. ↑ Lorena T. Fernández-Martínez, Chiara Borsetto, Juan Pablo Gomez-Escribano, Maureen J. Bibb, Mahmoud M. Al-Bassam, Govind Chandra, Mervyn J. Bibb: New Insights into Chloramphenicol Biosynthesis in Streptomyces venezuelae ATCC 10712. In: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Band 58, Nr. 12, Dezember 2014, ISSN 0066-4804, S. 7441–7450, doi:10.1128/AAC.04272-14 (asm.org [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  13. ↑ Joshodeep Boruwa, Jagat C. Borah, Siddhartha Gogoi, Nabin C. Barua: A short asymmetric total synthesis of chloramphenicol using a selectively protected 1,2-diol. In: Tetrahedron Letters. Band 46, Nr. 10, März 2005, S. 1743–1746, doi:10.1016/j.tetlet.2005.01.039 (elsevier.com [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  14. ↑ H. Kiffe, H. Ippen: Systemische Nebenwirkungen durch äußerliche Anwendung von Chloramphenicol. In: Der Hautarzt. 36, Springer-Verlag 1985, S. 181–183.
  15. ↑ Birte Vester, Andrea T. Feßler, Geovana Brenner Michael, Yang Wang, Kristina Kadlec: Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. Band 6, Nr. 11, 1. November 2016, S. a027037, doi:10.1101/cshperspect.a027037, PMID 27549310, PMC 5088508 (freier Volltext) – (englisch).
  16. ↑ Amanda Y. Shen, Elie J. Haddad, David J. Hunter‐Smith, Warren M. Rozen: Efficacy and adverse effects of topical chloramphenicol ointment use for surgical wounds: a systematic review. In: ANZ Journal of Surgery. Band 88, Nr. 12, 2018, S. 1243–1246, doi:10.1111/ans.14465 (englisch).
  17. ↑ Vgl. Alfred Marchionini, Hans Götz: Neuere Erfahrungen mit der antibiotischen Behandlung der Hautkrankheiten (Aureomycin, Chloromycetin, Terramycin). In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 71–74.
  18. ↑ Klaus Müller, Helge Prinz, Matthias Lehr: Pharmazeutische/Medizinische Chemie: Arzneistoffe - von der Struktur zur Wirkung: mit 1898 Abbildungen und 54 Tabellen. 1. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2022, ISBN 978-3-8047-3925-3.
    1. ↑ S. 1135
    2. ↑ S. 179, 183
    3. ↑ S. 324-325
    4. ↑ S. 190
    5. ↑ S. 1134-1135
  19. ↑ Theodor Dingermann, Rudolf Hänsel, Ilse Zündorf (Hrsg.): Pharmazeutische Biologie: Molekulare Grundlagen und klinische Anwendungen. 1. Auflage. Springer Verlag, Berlin 2002, ISBN 3-540-42844-5, S. 301.
  20. ↑ J. Warnecke, W. Fehrs (Ichthyol-Gesellschaft Hamburg): Stellungnahme zur Arbeit von P. H. Höger: „Topische Antibiotika und Antiseptika“; Hautarzt (1998) 49:331–347. In: Der Hautarzt. 12, 1998, Springer-Verlag, 1998, S. 938. doi:10.1007/s001050050853.
  21. ↑ P. H. Höger: Stellungnahme des Autors. In: Der Hautarzt. 12, 98, Springer-Verlag 1998, S. 939.
  22. ↑ Shiho Ohnishi, Mariko Murata, Naoyuki Ida, Shinji Oikawa, Shosuke Kawanishi: Oxidative DNA damage induced by metabolites of chloramphenicol, an antibiotic drug. In: Free Radical Research. Band 49, Nr. 9, Juli 2015, doi:10.3109/10715762.2015.1050963, PMID 25971446 (englisch).
  23. ↑ J. A. Turon, C. M. Andrews, A. C. Havard, T. C. Williams: Studies on the haemotoxicity of chloramphenicol succinate in the Dunkin Hartley guinea pig. In: International Journal of Experimental Pathology. Band 53, Nr. 5, PMID 12641819 (englisch).
  24. ↑ C. Palmieri, F. Trimboli, G. Scala, I. Quinto, P. B. Bressler: Regulation of the HIV promoter/enhancer. In: Current protocols in immunology. Chapter 12Mai 2003, S. Unit 12.7, doi:10.1002/0471142735.im1207s54, PMID 18432898.
  25. ↑ S. T. Smale: Chloramphenicol acetyltransferase assay. In: Cold Spring Harbor protocols. Band 2010, Nummer 5, Mai 2010, S. pdb.prot5422, doi:10.1101/pdb.prot5422, PMID 20439409.
  26. ↑ Christopher Howe: Gene Cloning and Manipulation. Cambridge University Press, 2007. ISBN 978-1-1394-6-3584. S. 136.
  27. ↑ Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  28. ↑ AM-Komp. d. Schweiz, Stand: August 2009.
  29. ↑ AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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