CpG-Dinukleotid

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Ein CpG-Dinukleotid, auch CpG-Ort oder engl. CpG site genannt, ist ein zwei Nukleinbasen langer Bereich im Erbgut (DNA), der die Anteile Desoxycytidin – Phosphat – Desoxyguanosin (in allgemein gültiger Leserichtung: 5'-3') enthält.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Etwa 5 % der CpG-Dinukleotide liegen in einer der 20.000 CpG-Inseln in Genomen von Säugern.[1]

Bei Wirbeltieren ist statistisch gesehen in der DNA jedes sechzigste Dinukleotid vom Typ CpG (unter 1 %). Da der GC-Anteil menschlicher DNA bei etwa 42 % liegt, wäre bei gleichmäßiger Verteilung eine Häufigkeit von 0,21², entsprechend 4,41 % zu erwarten. Vermutlich neigen methylierte Cytosine in Bereichen ohne Selektionsdruck auf eine Methylierbarkeit zu einer verstärkten Mutation zu Thymidinen durch spontane Desaminierung,[2] was zu einer CG-Suppression führt. Etwa 70 bis 85 % der CpG-Dinukleotide in Säugern sind methyliert,[3][1] während CpG-Inseln überwiegend unmethyliert sind,[4] wodurch die Genexpression epigenetisch reguliert wird.[5]

In Tumoren findet sich oftmals eine allgemeine Untermethylierung der Cytosine in CpG-Dinukleotiden und eine Übermethylierung in CpG-Inseln bestimmter Tumorsuppressorgene.[6]

Verschiedene Algorithmen zur Identifikation von CpG-Dinukleotiden wurden beschrieben.[7]

Methyl-CpG-bindende Proteine[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Methyl-CpG-binding domain protein 1 (Mbd1) bindet an methylierte CpG-Dinukleotide,[8] ebenso Kaiso, die Kaiso-like proteins und SRA domain proteins.[9]

Adjuvante Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der bakteriellen DNA ist dagegen durchschnittlich jedes sechzehnte Dinukleotid ein CpG und das Cytosin nicht methyliert. Diese Unterschiede werden von einem Rezeptor im Immunsystem der Wirbeltiere erkannt, so dass manche Immunzellen durch unmethylierte CpG aktiviert werden; die entscheidende Rolle hierbei spielt der intrazelluläre Pattern-Recognition Receptor TLR-9.[10] Diese Eigenschaft wird bei synthetischen nukleasestabilen CpG-Oligonukleotiden ausgenutzt, um eine adjuvante Wirkung im Organismus zu erzielen. Diese Verbindungen werden in klinischen Studien bei der Therapie von Tumorerkrankungen (darunter Krebsimpfstoffe),[11] Infektionserkrankungen und Allergien getestet. Die Stabilität gegen Nukleasen wird durch eine Phosphorothioat-Modifikation erreicht, bei der ein Sauerstoffatom des Phosphatrestes durch ein Schwefelatom ersetzt wird.[12]

Bei bakteriellen Plasmiden zur Gentherapie werden teilweise die CpG-Dinukleotide entfernt, um einen vorzeitigen Abbau des Plasmids zu vermeiden.[13]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b R. Chatterjee, C. Vinson: CpG methylation recruits sequence specific transcription factors essential for tissue specific gene expression. In: Biochimica et biophysica acta. Band 1819, Nummer 7, Juli 2012, S. 763–770, doi:10.1016/j.bbagrm.2012.02.014, PMID 22387149, PMC 3371161 (freier Volltext).
  2. E. Scarano, M. Iaccarino, P. Grippo, E. Parisi: The heterogeneity of thymine methyl group origin in DNA pyrimidine isostichs of developing sea urchin embryos. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 57, Nummer 5, Mai 1967, S. 1394–1400, PMID 5231746, PMC 224485 (freier Volltext).
  3. K. Jabbari, G. Bernardi: Cytosine methylation and CpG, TpG (CpA) and TpA frequencies. In: Gene. Band 333, Mai 2004, S. 143–149, doi:10.1016/j.gene.2004.02.043, PMID 15177689.
  4. A. M. Deaton, A. Bird: CpG islands and the regulation of transcription. In: Genes & development. Band 25, Nummer 10, Mai 2011, S. 1010–1022, doi:10.1101/gad.2037511, PMID 21576262, PMC 3093116 (freier Volltext).
  5. J. A. Law, S. E. Jacobsen: Establishing, maintaining and modifying DNA methylation patterns in plants and animals. In: Nature reviews. Genetics. Band 11, Nummer 3, März 2010, S. 204–220, doi:10.1038/nrg2719, PMID 20142834, PMC 3034103 (freier Volltext).
  6. D. Sproul, R. R. Meehan: Genomic insights into cancer-associated aberrant CpG island hypermethylation. In: Briefings in functional genomics. Band 12, Nummer 3, Mai 2013, S. 174–190, doi:10.1093/bfgp/els063, PMID 23341493, PMC 3662888 (freier Volltext).
  7. Z. Zhao, L. Han: CpG islands: algorithms and applications in methylation studies. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 382, Nummer 4, Mai 2009, S. 643–645, doi:10.1016/j.bbrc.2009.03.076, PMID 19302978, PMC 2679166 (freier Volltext).
  8. L. Li, B. F. Chen, W. Y. Chan: An epigenetic regulator: methyl-CpG-binding domain protein 1 (MBD1). In: International journal of molecular sciences. Band 16, Nummer 3, 2015, S. 5125–5140, doi:10.3390/ijms16035125, PMID 25751725, PMC 4394467 (freier Volltext).
  9. P. A. Defossez, I. Stancheva: Biological functions of methyl-CpG-binding proteins. In: Progress in molecular biology and translational science. Band 101, 2011, S. 377–398, doi:10.1016/B978-0-12-387685-0.00012-3, PMID 21507359.
  10. Z. G. Ramirez-Ortiz, C. A. Specht, J. P. Wang, C. K. Lee, D. C. Bartholomeu, R. T. Gazzinelli, S. M. Levitz: Toll-like receptor 9-dependent immune activation by unmethylated CpG motifs in Aspergillus fumigatus DNA. In: Infection and immunity. Band 76, Nummer 5, Mai 2008, S. 2123–2129, doi:10.1128/IAI.00047-08, PMID 18332208, PMC 2346696 (freier Volltext).
  11. H. Shirota, D. Tross, D. M. Klinman: CpG Oligonucleotides as Cancer Vaccine Adjuvants. In: Vaccines. Band 3, Nummer 2, 2015, S. 390–407, doi:10.3390/vaccines3020390, PMID 26343193, PMC 4494345 (freier Volltext).
  12. S. Rotenfußer u. a.: CpG-Oligonukleotide: Immuntherapie nach dem Muster bakterieller DNA. In: Deutsches Ärzteblatt 98, 2001, S. A981-A985.
  13. Y. Takahashi, M. Nishikawa, Y. Takakura: Development of safe and effective nonviral gene therapy by eliminating CpG motifs from plasmid DNA vector. In: Frontiers in bioscience (Scholar edition). Band 4, 2012, S. 133–141, PMID 22202048.