Crizotinib

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Strukturformel
Strukturformel des Crizotinib
Allgemeines
Freiname Crizotinib
Andere Namen

3-[(1R)-1-(2,6-Dichlor-3-fluorphenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amin (IUPAC)

Summenformel C21H22Cl2FN5O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 877399-52-5
EG-Nummer 638-814-9
ECHA-InfoCard 100.166.440
PubChem 11626560
DrugBank DB08700
Wikidata Q5186964
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XE16

Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Tyrosinkinase-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 450,337 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

196–199 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
05 – Ätzend 07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend 09 – Umweltgefährlich

Gefahr

H- und P-Sätze H: 317​‐​318​‐​341​‐​400
P: 261​‐​272​‐​280​‐​201​‐​202​‐​280​‐​302+352​‐​333+313​‐​362+364​‐​305+351+338​‐​310​‐​308+313​‐​391 [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Crizotinib ist ein Arzneistoff zur Behandlung einer bestimmten Form des Bronchialkarzinoms. Er wurde erstmals 2010 vom Pharmaunternehmen Pfizer vorgestellt und ist seit Oktober 2012 unter dem Handelsnamen Xalkori in Europa bedingt zur Behandlung der fortgeschrittenen Stadien einer speziellen Unterform des Bronchialkarzinoms zugelassen.

Crizotinib ist ein orales Aminopyridin und als solches ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die ALK-Tyrosinkinase sowie die Tyrosinkinasen MET und ROS1 (c-ros oncogene 1) blockiert. Die Expression der Tyrosinkinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) wurde zunächst beim anaplastisch-großzelligen Lymphom und nachfolgend auch bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen sowie kindlichen Neuroblastomen beschrieben. Bei Lungenkrebs zeigt sich bei etwa 5 % aller nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome (non small cell lung cancer, NSCLC) eine Translokation dieses Gens, was hochgerechnet jährlich weltweit etwa 60.000 Fällen entspricht.

ALK-positives nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In einer von Pfizer finanzierten multizentrischen offenen Phase-III-Studie[3] zeigte sich 2013 bei 347 eingeschlossenen Patienten mit lokal ausgebreitetem oder metastasiertem ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, die vorher bereits eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu einer weiteren Chemotherapie mit Pemetrexed oder Docetaxel, eine signifikant verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 7,7 Monaten gegen 3,0 Monaten (Hazardrate 0,49) und eine Wirkung (response rate, als complete response oder partial response) bei 65 % gegen 20 %. Auch die subjektiven Patientenparameter zeigten eine Überlegenheit von Crizotinib gegenüber der Standardtherapie mit stärkerer Symptomreduktion und besserer Lebensqualität. Häufige Nebenwirkungen waren Sehstörungen (60 %), gastrointestinale Störungen mit Durchfall in 60 %, Übelkeit in 55 %, Erbrechen in 47 % und Verstopfung in 42 % sowie erhöhte Leberenzymwerte (38 %). Die meisten Nebenwirkungen waren aber leicht bis mittelschwer (Grad 1–2). Die Nebenwirkungen waren signifikant häufiger und stärker als unter der Standardtherapie, wobei die Behandlung mit Crizotinib aber auch länger durchgeführt wurde. Am 13. Oktober 2015 gab Pfizer bekannt, dass im Zusammenhang mit der Crizotinib-Anwendung ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz besteht (1,1 % der Behandelten). Todesfälle durch Herzinsuffizienz während einer Therapie mit Crizotinib wurden berichtet.[4]

Am 23. Oktober 2012 wurde Crizotinib durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) unter Bedingungen für die Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC zugelassen. Die Herstellerfirma wurde verpflichtet, noch weitere Informationen und Studienergebnisse nachzuliefern.[5] Die empfohlene Dosierung beträgt 2 × 250 mg täglich.

Die Anfang Dezember 2014 publizierte, ebenfalls von Pfizer gesponserte PROFILE 1014-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Crizotinib in der first line, d. h. bei bisher chemotherapeutisch unbehandelten Patienten mit ALK-positivem NSCLC.[6] Die Wirksamkeit von 2×250 mg Crizotinib täglich wurde mit einer Standard-Therapie Pemetrexed + Cisplatin oder Carboplatin verglichen. Die Beobachtungsdauer der Studie war zu kurz um die mediane Überlebensdauer beurteilen zu können (d. h. der Zeitpunkt, zu dem 50 % der behandelten Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben waren, wurde nicht erreicht), jedoch war das progressionsfreie Überleben unter Crizotinib signifikant länger (10,9 Monate, verglichen zu 7,0 Monaten). Die Autoren schlussfolgerten, dass bei ALK-positivem NSCLC Crizotinib der bisherigen Erstlinien-Standardtherapie aus Pemetrexed + Carbo- oder Cisplatin überlegen sei.

ROS1-positives nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine weitere, im November 2014 ebenfalls im New England Journal publizierte und von Pfizer mitfinanzierte Therapiestudie untersuchte die Wirksamkeit von Crizotinib bei NSCLC-Patienten mit Veränderungen des ROS1-Gens.[7] Insgesamt 50 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten zweimal täglich 250 mg Crizotinib. 86 % der Patienten hatten bereits mindestens ein vorangegangenes Chemotherapie-Regime hinter sich. Histologisch hatten die meisten Patienten ein Adenokarzinom und waren mehrheitlich lebenslange Nichtraucher gewesen. 6 % der Patienten erreichten damit eine komplette Remission der Erkrankung, 66 % eine partielle Remission und 18 % war die Erkrankung stabil. Die Gesamt-Ansprechrate lag damit bei 72 %. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 19,2 Monaten. Die Nebenwirkungen waren vergleichsweise gering und denen der o. g. Studie vergleichbar.

Frühe Nutzenbewertung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

In der ersten frühen Nutzenbewertung wurde Crizotinib zur Behandlung Erwachsener mit vorbehandeltem Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinoms 2013 verglichen mit einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed – oder mit Best Supportive Care, falls eine Chemotherapie nicht angezeigt ist.[8][9] Der G-BA-Beschluss war befristet und wurde 2016 durch einen neuen Beschluss aufgehoben. Demnach gibt es für Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für Betroffene, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.[10][11]

2016 wurde zudem eine frühe Nutzenbewertung in einem neuen Anwendungsgebiet durchgeführt: der Erstlinienbehandlung Erwachsener mit ALK-positivem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom.[12][13] Gemäß G-BA-Beschluss gibt es gegenüber Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.[14]

Nachdem Crizotinib auch für die Behandlung Erwachsener mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC zugelassen wurde, folgte 2016 und 2017 eine weitere Nutzenbewertung.[15] Gemäß G-BA-Beschluss ist in diesem Anwendungsgebiet ein Zusatznutzen weder für nicht vorbehandelte noch für vorbehandelte Patienten belegt.[16]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. J. Jean Cui, Michelle Tran-Dube, Hong Shen, Mitchell Nambu, Pei-Pei Kung, Mason Pairish, Lei Jia, Jerry Meng, Lee Funk, Iriny Botrous, Michele McTigue, Neil Grodsky, Kevin Ryan, Ellen Padrique, Gordon Alton, Sergei Timofeevski, Shinji Yamazaki, Qiuhua Li, Helen Zou, James Christensen, Barbara Mroczkowski, Steve Bender, Robert S. Kania, Martin P. Edwards: Structure Based Drug Design of Crizotinib (PF-02341066), a Potent and Selective Dual Inhibitor of Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Kinase and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 54, Nr. 18, 22. September 2011, S. 6342–6363, doi:10.1021/jm2007613.
  2. a b caymanchem: Crizotinib (PDF; 30 kB), abgerufen am 27. Dezember 2019.
  3. Alice T. Shaw, Dong-Wan Kim, Kazuhiko Nakagawa, Takashi Seto, Lucio Crinó, Myung-Ju Ahn, Tommaso De Pas, Benjamin Besse, Benjamin J. Solomon, Fiona Blackhall, Yi-Long Wu, Michael Thomas, Kenneth J. O'Byrne, Denis Moro-Sibilot, D. Ross Camidge, Tony Mok, Vera Hirsh, Gregory J. Riely, Shrividya Iyer, Vanessa Tassell, Anna Polli, Keith D. Wilner, Pasi A. Jänne: Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. In: New England Journal of Medicine. Band 368, Ausgabe 25, 20. Juni 2013, S. 2385–2394. doi:10.1056/NEJMoa1214886.
  4. Rote-Hand-Brief zu Xalkori® (Crizotinib): Neue Empfehlungen zum Risiko einer Herzinsuffizienz. (PDF) Abgerufen am 5. November 2015.
  5. Xalkori: crizotinib. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  6. B. J. Solomon, T. Mok, D. W. Kim, Y. L. Wu, K. Nakagawa, T. Mekhail, E. Felip, F. Cappuzzo, J. Paolini, T. Usari, S. Iyer, A. Reisman, K. D. Wilner, J. Tursi, F Blackhall; PROFILE 1014 Investigators: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. In: N Engl J Med. 371(23), 2014, S. 2167–2177. doi:10.1056/NEJMoa1408440.
  7. A. T. Shaw, S. H. Ou, Y. J. Bang, D. R. Camidge, B. J. Solomon, R. Salgia, G. J. Riely, M. Varella-Garcia, G. I. Shapiro, D. B. Costa, R. C. Doebele, L. P. Le, Z. Zheng, W. Tan, P. Stephenson, S. M. Shreeve, L. M. Tye, J. G. Christensen, K. D. Wilner, J. W. Clark, A. J. Iafrate: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. In: N Engl J Med. 371(21), 20. Nov 2014, S. 1963–1971. doi:10.1056/NEJMoa1406766 PMID 25264305.
  8. A12-15 Crizotinib - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung); Zugriff am 27. März 2020.
  9. A13-13 Addendum zum Auftrag A12-15 Crizotinib; Zugriff am 27. März 2020.
  10. A16-41 Crizotinib (NSCLC) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Zugriff am 27. März 2020.
  11. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Crizotinib (Neubewertung nach Fristablauf – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ALK+, vorbehandelte Patienten); Zugriff am 27. März 2020.
  12. A15-59 Crizotinib (neues Anwendungsgebiet – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V); Zugriff am 27. März 2020.
  13. A16-26 Crizotinib - Addendum zum Auftrag A15-59; Zugriff am 27. März 2020.
  14. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Crizotinib (neues Anwendungsgebiet – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ALK+, Erstlinie); Zugriff am 27. März 2020.
  15. A16-59 Crizotinib (Lungenkarzinom) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Zugriff am 27. März 2020.
  16. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Crizotinib (neues Anwendungsgebiet – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ROS1+); Zugriff am 27. März 2020.