Daclizumab

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Daclizumab
Masse/Länge Primärstruktur 142,6 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L04AA08
DrugBank BTD00007
Wirkstoffklasse Immunsuppressivum

Daclizumab ist ein therapeutischer humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor (genauer: gegen die α-Kette CD25), der ursprünglich in der immunsuppressiven Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen eingesetzt wurde. 2016 wurde ein Daclizumab-Präparat zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose in der EU[1] und in den USA[2] zugelassen.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1. Der Antikörper wird rekombinant in Zellkulturen von murinen GS-NSO-Myelomzellen produziert. Das fertige Arzneimittel Zenapax enthielt ferner als Hilfsstoffe Polysorbat 80, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Wasser für Injektionszwecke.[3]

Angaben zur erloschenen Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Angaben in den folgenden Unterabschnitten gelten nur für die erloschene Zulassung von Zenapax, nicht für experimentelle Verwendungszwecke.

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab wurde bei Erwachsenen und Kindern für die Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen als Teil einer Kombinationstherapie mit Ciclosporin und Corticosteroiden zugelassen.[3] Auf Antrag des Herstellers wurde die Zulassung in der Europäischen Union mit Wirkung zum 1. Januar 2009 aus kommerziellen Gründen zurückgenommen.[4]

In klinischen Studien wurde Daclizumab bei verschiedenen Organtransplantationen, unter anderem auch bei Herztransplantationen erfolgreich eingesetzt.[5] Neben der Immunsuppression bei Transplantationen wird Daclizumab derzeit auch bei der Behandlung von Multipler Sklerose[6] und Uveitis[7] getestet. Bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie wurden Erfolge insbesondere mit einer Radioimmuntherapie mit durch Yttrium90 radioaktiv markiertem Daclizumab-Antikörper erzielt.[8]

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab wird in Form einer intravenösen Infusion verabreicht.[3] Bei multipler Sklerose wurde Daclizumab in den bisher durchgeführten Studien zweimal alle zwei Wochen, danach alle vier Wochen intravenös gegeben. Auch eine subkutane Gabe von Daclizumab wurde getestet.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und nicht während der Stillzeit verabreicht werden.[3]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab kann in seltenen Fällen zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) führen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/10) sind Schlaflosigkeit, Tremor, Kopfschmerzen, arterielle Hypertonie, Dyspnoe, verschiedene Störungen des Gastrointestinaltrakts, Skelettmuskulaturschmerzen und Ödeme. In kontrollierten Studien konnte keine erhöhte Häufigkeit maligner Erkrankungen oder Infektionen nach Daclizumab im Vergleich zu Placebo beobachtet werden.[3]

Im Juni 2017 startete das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) ein Verfahren, das den Tod eines mit Daclizumab behandelten Patienten aufgrund eines Leberversagens untersucht. Hinzu kommen vier Fälle von schwerer Leberbeeinträchtigung.[9][10]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab bindet an die Tac-Untereinheit des hochaffinen Rezeptors für Interleukin-2 namens CD25 auf T-Lymphozyten und verhindert dort die Bindung und Wirkung von IL-2. IL-2 ist ein im Körper natürlich vorkommender Signalstoff, den die T-Lymphozyten für Ihr Wachstum benötigen. Die Hemmung der IL-2-Aktivierung schwächt somit das Wachstum bestimmter Immunzellen und mildert damit die Immunreaktion des Körpers gegen das Transplantat. Ein anderer Antikörper mit demselben Wirkungsmechanismus ist Basiliximab.

Bei Multipler Sklerose wird durch Daclizumab eine Immunreaktion des Körpers gegen die Myelinscheide des Erkrankten gemildert.

Toxikologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es konnte weder in Patienten noch in Versuchstieren eine maximale tolerierbare Dosis festgestellt werden. Patienten wurden vereinzelt mit bis zu 1,5 mg/kg Körpergewicht behandelt, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam; bei Mäusen zeigte eine einzelne Dosis von 125 mg/kg keine toxische Wirkung.[3]

Kosten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Dosierung und damit die Kosten sind körpergewichtsabhängig. Eine Dosis Zenapax zu 25 mg kostete in Deutschland um die 420 Euro (Stand: Januar 2009).

Forschung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In ersten Studien zur Behandlung der Multiplen Sklerose mit Daclizumab konnte sowohl die Zunahme neuer Läsionen um 78 % als auch die Gesamtanzahl der Läsionen um 70 % reduziert werden. Außerdem wurde der neurologische Status zumindest stabilisiert, teilweise sogar verbessert. Allerdings ist bei der Interpretation der Ergebnisse zu beachten, dass bei dieser nicht verblindeten Studie lediglich elf Patienten teilgenommen haben.[11] In einer neueren Studie (CHOICE-Studie) der Firma PDL Biopharma war Daclizumab in einer randomisierten, doppelblinden Phase II-Studie an 230 Patienten wirksam. Es wurde an hierbei an Patienten getestet, die bereits mit Interferon ihre MS-Schübe behandelten. Nach 24 Wochen hat Daclizumab die Anzahl der Läsionen signifikant reduziert.[12]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daclizumab wurde, aufbauend auf Forschungsergebnissen der Arbeitsgruppe von Thomas Waldmann,[13] am National Institutes of Health von dem amerikanischen Biotechnologieunternehmen PDL Biopharma entwickelt.[14] Die Erstzulassung erfolgte im Dezember 1997 in den USA; Daclizumab war der erste humanisierte Antikörper, der von der FDA zugelassen wurde. Die Zulassung für die Europäische Union wurde im Februar 1999 erteilt. PDL Biopharma hat für die Entwicklung von Daclizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose eine Allianz mit dem Biotechnologieunternehmen Biogen Idec gebildet. 2006 beantragte Hoffmann-La Roche bei der EU-Kommission die Rücknahme der Zulassung aus kommerziellen Gründen; die Entscheidung soll nicht im Zusammenhang mit Bedenken zur Sicherheit des Arzneimittels stehen. Im Juni 2008 traf die EU-Kommission eine entsprechende Entscheidung mit Wirkung zum 1. Januar 2009.[4]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Zenapax (2009 vom Markt genommen)
  • Zinbryta

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht zu Zinbryta ema.europa.eu
  2. Zulassungsdokumente der FDA zu Zinbryta accessdata.fda.gov
  3. a b c d e f Zusammenfassung des Europäischen öffentlichen Beurteilungsbericht zu Zenapax.
  4. a b Darstellung der Zulassungsgeschichte von Daclizumab auf der Webseite pharmacologycorner.com.
  5. Hershberger u. a.: Daclizumab to prevent rejection after cardiac transplantation. In: N Engl J Med. 352(26), 30. Jun 2005, S. 2705–2713. PMID 15987919.
  6. R. Martin: Humanized Anti-CD25 Antibody Treatment with Daclizumab in Multiple Sclerosis. In: Neurodegener Dis. 5(1), 2008, S. 23–26. PMID 18075271.
  7. L. Lim, E. B. Suhler, J. R. Smith: Biologic therapies for inflammatory eye disease. In: Clin Experiment Ophthalmol. 34(4), Mai-Jun 2006, S. 365–374. PMID 16764659.
  8. T. A. Waldmann: Daclizumab (anti-Tac, Zenapax) in the treatment of leukemia/lymphoma. In: Oncogene. 26(25), 28. Mai 2007, S. 3699–3703. PMID 17530023.
  9. EMA review s multiple sclerosis medicine Zinbryta, PM EMA vom 9. Juni 2017, abgerufen am 9. Juni 2017
  10. PRAC Launches Safety Review of MS Drug Daclizumab (Zinbryta), Medscape.com vom 9. Juni 2017, abgerufen am 9. Juni 2017
  11. Bielekova u. a.: Humanized anti-CD25 (daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 101(23), 8. Jun 2004, S. 8705–8708. PMID 15161974 (Link zu pdf).
  12. D. Wynn, M. Kaufman u. a.: Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. In: The Lancet Neurology. Band 9, Nummer 4, April 2010, S. 381–390, doi:10.1016/S1474-4422(10)70033-8. PMID 20163990.
  13. T. A. Waldmann: Anti-Tac (daclizumab, Zenapax) in the treatment of leukemia, autoimmune diseases, and in the prevention of allograft rejection: a 25-year personal odyssey. In: J Clin Immunol. 27(1), Jan 2007, S. 1–18. PMID 17216565.
  14. N. Tsurushita, P. R. Hinton, S. Kumar: Design of humanized antibodies: from anti-Tac to Zenapax. In: Methods. 36(1), Mai 2005, S. 69–83. PMID 15848076.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

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