Ecteinascidin 743

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Strukturformel
Struktur von Ecteinascidin 743
Allgemeines
Name Ecteinascidin 743
Summenformel C39H43N3O11S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 114899-77-3
EG-Nummer 695-026-8
ECHA-InfoCard 100.223.368
PubChem 108150
Wikidata Q2637746
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01CX01

Eigenschaften
Molare Masse 761,84 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Ecteinascidin 743 (auch Trabectedin oder ET-743) ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von Weichteilsarkomen und Eierstockkrebs. Es wird auch in klinischen Studien auf die Eignung für die Behandlung von Brust- und Prostatasarkomen untersucht.

Entdeckung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Jahr 1969 wurde im Rahmen eines großangelegten Untersuchungsprogramms des National Cancer Institutes von Inhaltsstoffen von Pflanzen und Meereslebewesen entdeckt, dass ein Extrakt der Seescheide Ecteinascidia turbinata antikarzinogene Eigenschaften aufwies. Die Charakterisierung der aktiven Komponente Ecteinascidin 743 erfolgte jedoch erst im Jahr 1984 durch Kenneth L. Rinehart an der University of Illinois.[2] Die Struktur von Ecteinascidin 743 ist komplex und weist drei Tetrahydroisochinolin-Einheiten, 8 Ringe, darunter ein zehngliedriger heterocyclischer Ring mit einem Cystein-Rest und sieben chiralen Zentren auf. Die Wirkung von Ecteinascidin 743 beruht auf der Bindung an die Desoxyribonukleinsäure und einer Störung des Zellzyklus.

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nachdem Versuche zur Züchtung der Seescheide fehlschlugen und die Ausbeute nur im ppm-Bereich lag, wurde die Arbeitsgruppe von E. J. Corey mit der Synthese des Naturstoffs beauftragt. Der Syntheseweg wurde 1996 veröffentlicht.[3] Eine vereinfachte Synthese wurde später ebenfalls in Coreys Gruppe entwickelt.[4]

Es wird angenommen, dass die Biosynthese von Ecteinascidin 743 die Dimerisierung von zwei Tyrosinresten beinhaltet, um den pentacyclischen Kern des Moleküls zu bilden. Die Synthesestrategie der Totalsynthese von E. J. Corey war inspiriert von der vorgeschlagenen Biosyntheseroute. Die Synthese nutzt solche Reaktionen wie die Mannich-Reaktion, die Pictet-Spengler-Reaktion, die Curtius-Umlagerung und eine durch einen chirale Diphosphan-Rhodiumkomplex katalysierte enantioselektive Hydrierung.

Ein anderer Syntheseweg verläuft über die Ugi-Reaktion, einer Ein-Topf-Mehrkomponentenreaktion, die für die Synthese eines komplexen Moleküls eher ungewöhnlich ist.[5]

Im Jahr 2019 wurde von Dawei Ma und Mitarbeitern eine Totalsynthese vorgestellt, welche die Synthese von Ecteinascidin 743 und dem verwandten, ebenfalls als Chemotherapeutikum genutzten, Lurbinectedin im Gramm-Maßstab ermöglicht.[6]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Kenneth L. Rinehart: Antitumor compounds from tunicates. In: Medicinal Research Reviews. 20, 2000, S. 1–27, doi:10.1002/(SICI)1098-1128(200001)20:1<1::AID-MED1>3.0.CO;2-A.
  3. E. J. Corey, David Y. Gin, Robert S. Kania: Enantioselective Total Synthesis of Ecteinascidin 743. In: Journal of the American Chemical Society. 118, 1996, S. 9202–9203, doi:10.1021/ja962480t.
  4. Eduardo J. Martinez, E. J. Corey: A New, More Efficient, and Effective Process for the Synthesis of a Key Pentacyclic Intermediate for Production of Ecteinascidin and Phthalascidin Antitumor Agents. In: Organic Letters. 2, 2000, S. 993–996, doi:10.1021/ol0056729.
  5. Atsushi Endo, Arata Yanagisawa, Masanao Abe, Shigemitsu Tohma, Toshiyuki Kan, Tohru Fukuyama: Total Synthesis of Ecteinascidin 743. In: Journal of the American Chemical Society. 124, 2002, S. 6552–6554, doi:10.1021/ja026216d.
  6. Dawei Ma, Weiming He, Zhigao Zhang: A scalable total synthesis of Et‐743 and lurbinectedin. In: Angewandte Chemie, International Edition. Accepted Article, 2019, doi:10.1002/anie.201900035.