Finasterid

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Strukturformel
Struktur von Finasterid
Allgemeines
Freiname Finasterid
Andere Namen
  • N-tert-Butyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbamid
  • (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-tert-Butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]chinolin-1-carboxamid (IUPAC)
  • Finasteridum (Latein)
Summenformel C23H36N2O2
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 98319-26-7
PubChem 57363
DrugBank DB01216
Wikidata Q424167
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Enzymhemmer

Wirkmechanismus

selektive Inhibition der 5α-Reduktase vom Typ II und Typ III

Eigenschaften
Molare Masse 372,54 g·mol−1
Dichte
  • 1,159 g·cm−3(Polymorph I)[2]
  • 1,100 g·cm−3(Polymorph II)[2]
Schmelzpunkt
  • 253–256 °C (Polymorph I)[2]
  • 257–258 °C (Polymorph II)[2]
Löslichkeit
  • Wasser: 11,7 mg·l−1 (25 °C)[3]
  • leicht löslich in Chloroform, DMSO, Ethanol, Methanol, 1-Propanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran[4]
  • wenig löslich in Propylenglycol[5]
  • sehr schwer löslich in 0,1 M Salzsäure, 0,1 M Natronlauge[1][4]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [6]
Toxikologische Daten

486 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Finasterid ist ein selektiver Inhibitor der Steroid-5α-Reduktase[7] vom Typ II und Typ III,[8] der als Arzneistoff bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) und bei androgenbedingtem Haarausfall (androgenetische Alopezie, AGA) eingesetzt wird. Finasterid unterliegt in Deutschland, Österreich und der Schweiz der ärztlichen Verschreibungspflicht.

Der Wirkstoff wird in der Dosierung 5 mg gegen benigne Prostatahyperplasie und als Tabletten mit 1 mg Finasterid gegen androgenbedingten Haarausfall angeboten.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Finasterid tritt in zwei polymorphen Kristallformen auf, die sich anhand des Schmelzpunktes unterscheiden. Das Polymorph I kristallisiert in einem orthorhombischen Kristallgitter mit der Raumgruppe P212121, das Polymorph II in einem monoklinen Gitter mit der Raumgruppe P21.[2][9] Beide Formen stehen enantiotrop zueinander, wobei der Umwandlungspunkt zwischen 200 und 230 °C liegt.[10] Es werden noch eine Reihe Hydrate und Solvate wie mit Tetrahydrofuran, Essigsäure, Ethylacetat, Isopropanol, Dioxan und Diethylether gebildet.[10] Wegen der höheren Stabilität wird die Form I in der pharmazeutischen Anwendung bevorzugt.[11][9]

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Finasterid ist ein 5α-Reduktasehemmer und gehört zu den synthetischen Steroiden.[12][13] Durch seine Ähnlichkeit[14] zum natürlichen Testosteron blockiert es irreversibel[15][16] die 5α-Reduktase und verhindert so die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT). Nach dem aktuellen Kenntnisstand der Forschung reagieren bestimmte Haarfollikel auf DHT mit der Reduzierung der Anagenphase (Wachstumsphase). Diese Empfindlichkeit der Haarfollikel ist erblich. Finasterid hemmt hierbei die Umwandlung von Testosteron in DHT. Die Haarfollikel können dann mit einer Verlängerung der Anagenphase reagieren. Ist der Haarfollikel jedoch kaum noch aktiv, kann meistens nichts mehr erreicht werden. Finasterid muss solange genommen werden, wie der Mann seine Haare behalten möchte. Dadurch verschiebt Finasterid den Beginn des androgenetischen Haarausfalls des Mannes in spätere Jahre. Wird die Behandlung unterbrochen, erhöht sich der DHT-Spiegel im Blut und auch die nachgewachsenen Haarfollikel können wieder ausfallen. Erste Erfolge können erst ab einer Einnahmedauer von 3–6 Monaten beobachtet werden.

Möglicherweise hängt das Ansprechen auf eine Therapie mit Finasterid (Stopp des Haarausfalls, Stimulation von neuem Haarwuchs) mit einer Hochregulierung von IGF1 zusammen. In einer kleinen Studie an 9 Personen korrelierte die Wirksamkeit von Finasterid bei einigen Personen mit der Hochregulierung von IGF1.[17] Auch Androgenrezeptor-Polymorphismus scheint für das Ansprechen auf die Therapie bedeutsam.[18]

Der Androgenrezeptor existiert in zwei Formen (A-Form und B-Form), die sich in ihrer Aktivität unterscheiden. Die A-Form ist mit 87kDa (die ersten 187 Aminosäuren fehlen durch Proteolyse) kleiner als die B-Form mit 110kDa. Normalerweise liegen von der gesamten Rezeptormenge etwa 80 % in der B-Form und nur 20 % in der A-Form vor.[19][20] Es gibt Hinweise, dass androgenetische Alopezie mit einer Transformation der B-Form in die A-Form verbunden ist und vorrangig die A-Form über eine Stimulation durch DHT für die AGA verantwortlich ist. Während bei Personen mit androgenetischer Alopezie am Hinterkopf ein normales A/B-Verhältnis (mehr Rezeptoren in B-Form) vorhanden ist, liegen in kahlen Regionen mehr Rezeptoren in der A-Form vor. Durch Finasterid soll sich durch Rücktransformation der Rezeptoren von der A-Form in die B-Form das A/B-Verhältnis wieder normalisieren, was möglicherweise mit der Wirksamkeit in Zusammenhang steht.[21]

Im Rahmen mehrjähriger internationaler Studien konnte bei 80 bis 90 % der Anwender ein Stopp des fortschreitenden Haarausfalls und bei etwa 65 % sogar eine Verdichtung der Kopfbehaarung durch eine Verdickung zuvor geschrumpfter Haare erreicht werden. Entgegen früheren Annahmen zeigte eine Studie von 2003, dass Finasterid auch bei Anwendern zwischen 41 und 60 Jahren eine signifikante Wirkung hat.[22]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als Nebenwirkungen von Finasterid traten bei niedriger Dosierung mit 1 mg pro Tag gelegentlich (d. h. bei 0,1 % bis 1 % der Behandelten), bei höherer Dosierung mit 5 mg pro Tag hingegen häufig (d. h. bei 1 % bis 10 % der Behandelten) eine verminderte Libido und Potenzstörungen (erektile Dysfunktion, vermindertes Ejakulatvolumen) auf. Diese verschwinden nach Beendigung der Therapie nicht immer vollständig. Vereinzelt berichten Patienten von einem Fortbestehen der erektilen Dysfunktion nach Absetzen einer Therapie mit 1 mg Finasterid pro Tag.[23][24] Ebenfalls vereinzelt wurden Hodenschmerzen und Infertilität, gelegentlich depressive Verstimmungen berichtet.[23] Nach Therapieende anhaltende Nebenwirkungen sind als post-finasteride syndrome beschrieben.

In einer Studie traten Depressionen während der Einnahme auf.[25] Es handelt sich jedoch nicht um eine placebokontrollierte Studie.

Eine andere Studie ergab Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Gabe von Finasterid und einer Fehlfunktion der Meibom-Drüse. Infolgedessen soll das Auge eine ölartige Flüssigkeit, die zum Schutz des Tränenfilms vor Austrocknung dient, nicht mehr selbst produzieren können, so dass Patienten in der Folge häufig über trockene Augen oder Sehstörungen klagten.[26]

Bei Patienten, die Finasterid über einen längeren Zeitraum einnahmen, wurden vereinzelt erhöhte Werte des Leberenzyms γ-GT beobachtet. In Einzelfällen kann es zu einer Vergrößerung der Brust kommen (Gynäkomastie). Die Prostata verkleinert sich, und die hormonabhängige Körperbehaarung wird spärlicher.

In einer 2009 von der britischen Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) veröffentlichten Studie wurde eine erhöhte Inzidenz von Brustkrebs festgestellt, nämlich 7,8 pro 100.000 Patientenjahren mit Einnahme von täglich 5 mg Finasterid gegenüber 3,8 pro 100.000 Patientenjahren ohne Einnahme. Der mögliche Zusammenhang von Brustkrebs mit der Einnahme von Finasterid war dabei nicht signifikant, kann jedoch laut MHRA auch nicht ausgeschlossen werden.[27]

Eine 2015 veröffentlichte Metaanalyse von 34 klinischen Studien zu Sicherheit und Nebenwirkungen von Finasterid bei der Anwendung in der Behandlung des androgenetisch bedingten Haaraufalls (AGA), welche unter anderem zu der Zulassung von Finasterid in diesem Anwendungsbereich führten, zeigte systematische Verzerrungen zugunsten der Sicherheit und der Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse informieren unzureichend zum Sicherheitsprofil von Finasterid in diesem Anwendungsgebiet, so die Metaanalyse.[28]

Eine weitere Studie von 2015 rät den verschreibenden Ärzten, intensiv mit Patienten über die Risiken und die möglichen bleibenden Nebenwirkungen von Finasterid bei der Anwendung gegen AGA zu sprechen.[29]

Am 5. Juli 2018 veröffentlichte das BfArM einen sog. roten Handbrief zur Aufklärung über anhaltende Nebenwirkungen von Finasterid, die während oder nach der Einnahme des Medikaments eintreten können.[30] Hierzu zählt das Risiko einer sexuellen Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion, Ejakulationsstörung und verminderter Libido), welche – basierend auf einzelnen Fallberichten über Patienten – auch nach Absetzen der Therapie länger als 10 Jahre fortbestehen können. Ebenso wird vor psychischen Störungen, wie Stimmungsänderungen (einschließlich depressiver Verstimmung, Depression und Suizidgedanken) gewarnt.[31] Ferner wird darauf hingewiesen, dass auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur „Angst“ als neue Nebenwirkung in die Fach- und Gebrauchsinformationen von Finasterid aufgenommen wird.[32]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind nicht bekannt.

Kontraindikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Finasterid nicht einnehmen dürfen Frauen und Personen unter 18 Jahren sowie Patienten mit häufiger Harnentleerung. Während der Schwangerschaft eingenommenes Finasterid führt zu Fehlbildungen der äußeren Geschlechtsorgane männlicher Föten. Daher gilt für Frauen, die schwanger oder möglicherweise schwanger sind, jeglichen Kontakt mit dieser Substanz zu vermeiden.[33] Finasterid im Sperma stellt keine Gefahr für den männlichen Fötus dar. Berechnungen ergaben, dass eine Frau mit mindestens drei Litern Sperma pro Tag in Kontakt kommen müsste, damit überhaupt messbare Veränderungen ihrer DHT-Werte eintreten können.[34] Dennoch wird als Sicherheitsmaßnahme die Benutzung von Kondomen empfohlen, wenn die Sexualpartnerin schwanger ist.[35]

Aufgrund der potentiellen Schädigung eines Fötus bei einer Bluttransfusion an Frauen darf bei regelmäßiger Einnahme von Finasterid keine Blutspende erfolgen. Die US-amerikanische FDA empfiehlt einen Stopp der Einnahme für einen Monat, um den DHT-Wert auf ein normales Niveau zu heben.[36]

Doping[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Finasterid ist nicht leistungssteigernd, erschwert aber den Nachweis von leistungssteigernden Mitteln wie Anabolika. Bis zum Jahr 2008 war es deshalb von der Welt-Antidoping-Agentur WADA als verboten eingestuft. Mit Wirkung zum 1. Januar 2009 wurde es jedoch von der Dopingliste gestrichen, da die Nachweismethoden für leistungssteigernde Stoffe so verfeinert wurden, dass Finasterid als Maskierungsmittel nicht mehr effektiv ist.[37]

Im Bereich des DFB wurde 2005 das Spiel TSV 1860 München gegen Wacker Burghausen annulliert und zur Wiederholung bestimmt, weil der serbische Spieler Nemanja Vučićević Finasterid eingenommen hatte. Der Fußballer wurde für sechs Monate gesperrt. Die Partie Kickers EmdenFortuna Düsseldorf wurde mit 2:0 und drei Punkten für Düsseldorf gewertet, da der Spieler Falk Schindler das Präparat „Carboxy Finasteride“ eingenommen hatte. Er wurde ebenfalls für sechs Monate gesperrt. Auch der brasilianische Fußballspieler Romário ist des „Finasterid-Dopings“ überführt worden. Er wurde am 28. Oktober 2007 nach dem Erstligaspiel seines Vereins Vasco da Gama gegen Palmeiras Sao Paulo positiv getestet. Der Weltmeister von 1994 räumte ein, zur Vermeidung von Haarausfall die Substanz Finasterid eingenommen zu haben.

Während der XIII. Paralympics 2008 wurde der deutsche Rollstuhlbasketball-Nationalspieler Ahmet Coskun gesperrt, da er Finasterid als Haarwuchsmittel eingenommen hatte.

Im Kraftsport und Body-Building wird Finasterid eingesetzt, um den durch Testosteron und dessen Derivate oft eintretenden Haarausfall zu bekämpfen.[38]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Alofın (Tr), Androfin (A),Finapil (D), Crinormin (A), FinaHAIR (D), Finamed (D), Finascar (D), Finastad (A), Finasterax (CH), Finural (D), Prezepa (A), Propecia (D, A, CH), Proscar (D, A, CH), Prosmin (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Anne Kunze: Ich wollte keine Glatze. Die Pille, die der Arzt mir gab, hat mein Leben zerstört. In: Die Zeit. 22. Februar 2018, S. 13–15.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA 2006, ISBN 0-911910-00-X.
  2. a b c d e I. Gana, R. Ceolon, I. B. Rietveld: Phenomenology of polymorphism: The topological pressure–temperature phase relationships of the dimorphism of finasteride. In: Thermochim. Acta. 546, 2012, S. 134–137, doi:10.1016/j.tca.2012.07.030.
  3. a b Eintrag zu Finasterid in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  4. a b Datenblatt Fomasterode (PDF; 349 kB) bei Santa Cruz Biotechnology, abgerufen am 8. Januar 2012.
  5. A. C. Moffat, M. D. Osselton, B. Widdop: Analysis of Drugs and Poisons – Finasteride.
  6. a b Datenblatt Finasteride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 1. April 2011 (PDF).
  7. Faris Azzouni, Alejandro Godoy, Yun Li, James Mohler: The 5α-Reductase Isozyme Family: A Review of Basic Biology and Their Role in Human Diseases. In: Advances in Urology. 2012, Article ID 530121. doi:10.1155/2012/530121. PMC 3253436 (freier Volltext).
  8. Kazutoshi Yamana, Fernand Labrie, Van Luu-The: Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride. (Memento des Originals vom 21. Juli 2014 im Internet Archive) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.deepdyve.com In: Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. Volume 2 (3), 2010, doi:10.1515/HMBCI.2010.035.
  9. a b L. Magalhães da Silva, C. Martiniano Montanari, O. M. Martins Santos, E. C. Laignier Cazedey, M. Lopes Ângelo, M. Benjamin de Araújo: Quality evaluation of the Finasteride polymorphic forms I and II in capsules. In: J. Pharm. Biomed. Anal. 105, 2015, S. 24–31, doi:10.1016/j.jpba.2014.11.045.
  10. a b A. Othman, J. S. O. Evans, I. R. Evans, R. K. Harris, P. Hodgkinson: Structural study of polymorphs and solvates of finasteride. In: J. Pharm. Sci. 96, 2007, S. 1380–1397, doi:10.1002/jps.20940 (freier Volltext).
  11. I. Wawrzycka, K. Stqpniak, S. Matyjaszczyk, A. E. Koziol, T. Lis, K. A. Abboud: Structural characterization of polymorphs and molecular complexes of finasteride. In: J. Mol. Struct. 474, 1999, S. 157–166, doi:10.1016/S0022-2860(98)00569-9.
  12. National Library of Medicine - Medical Subject Headings Finasteride.
  13. Roger S. Rittmaster, Lida Antonian, Maria I. New, Elizabeth Stoner: Effect of Finasteride on Adrenal Steroidogenesis in Men. In: Journal of Andrology. Band 15, Nr. 4, Juli 1994, S. 300, Abschnitt Conclusion, doi:10.1002/j.1939-4640.1994.tb00453.x.
  14. David A. Williams: Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins, 2002, ISBN 0-683-30737-1, S. 112 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  15. Herb G. Bull u. a.: Irreversible inhibition of human 5.alpha.-reductase
  16. Thomas F. Woolf: Handbook of Drug Metabolism. Taylor & Francis, 1999, ISBN 0-8247-0229-8, S. 206 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  17. Liren Tang, Olga Bernardo, Chantal Bolduc, Harvey Lui, Shabnam Madani, Jerry Shapiro: The expression of insulin-like growth factor 1 in follicular dermal papillae correlates with therapeutic efficacy of finasteride in androgenetic alopecia. In: Journal of the American Academy of Dermatology. Band 49, Nr. 2, August 2003, S. 229–233, doi:10.1067/S0190-9622(03)00777-1.
  18. Nagaoki Wakisaka, Yuh-ichi Taira, Masahiro Ishikawa, Yoshio Nakamizo, Kazuhiro Kobayashi, Masashi Uwabu, Yasutaka Fukuda, Yasuyuki Taguchi, Takanori Hama, Masaya Kawakami: Effectiveness of Finasteride on Patients with Male Pattern Baldness Who Have Different Androgen Receptor Gene Polymorphism. In: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. Band 10, Nr. 3, Dezember 2005, S. 293–294, doi:10.1111/j.0022-202X.2005.10123.x.
  19. C. M. Wilson, M. J. McPhaul: A and B forms of the androgen receptor are present in human genital skin fibroblasts. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 91, Nr. 4, Februar 1994, S. 1234–1238, doi:10.1073/pnas.91.4.1234.
  20. Tianshu Gao, Michael J. McPhaul: Functional Activities of the A and B Forms of the Human Androgen Receptor in Response to Androgen Receptor Agonists and Antagonists. In: Molecular Endocrinology. Band 12, Nr. 5, Mai 1998, S. 654–663, doi:10.1210/mend.12.5.0112.
  21. Angaben: Dr. Marty Sawaya, University of Miami School of Medicine, Miami.
  22. D. A. Whiting: Efficacy and tolerability of finasteride 1 mg in men aged 41 to 60 years with male pattern hair loss. In: European Journal of Dermatology. 13, 2003, S. 150–160. PMID 12695131.
  23. a b Core Safety Profile: Finasteride 1 mg, Basisangaben der europäischen Produktinformation, veröffentlicht auf der Website des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), 16. Mai 2014.
  24. Propecia leaflet. (PDF; 210 kB). Merck & Co., Juni 2011. Abgerufen am 13. September 2011.
  25. Rahimi-Ardabili B, Pourandarjani R, Habibollahi P, Mualeki A.: Finasteride induced depression: a prospective stud. In: BMC Clin Pharmacol. 6, 7. Oktober 2006, S. 7. PMID 17026771.
  26. Kathleen L. Krenzer u. a.: Effect of Androgen Deficiency on the Human Meibomian Gland and Ocular Surface. In: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 85, No. 12, 2000, S. 4874–4882. PMID 11134156. doi:10.1210/jcem.85.12.7072.
  27. MHRA Public Assessment Report, The risk of male breast cancer with finasteride. (Memento vom 7. Dezember 2009 im Internet Archive) Dezember 2009; Volltext (PDF).
  28. S. M. Belknap, I. Aslam, T. Kiguradze, W. H. Temps, P. R. Yarnold, J. Cashy, R. E. Brannigan, G. Micali, B. Nardone, D. P. West: Adverse Event Reporting in Clinical Trials of Finasteride for Androgenic Alopecia: A Meta-analysis. In: JAMA Dermatology. 151(6), 1. Jun 2015, S. 600–606. doi:10.1001/jamadermatol.2015.36. PMID 25830296.
  29. M. S. Irwig: Safety concerns regarding 5α reductase inhibitors for the treatment of androgenetic alopecia. In: Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 22(3), Jun 2015, S. 248–253, 151(6), 1. Jun 2015, S. 600–606. doi:10.1097/MED.0000000000000158. PMID 25871957.
  30. BfArM - Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe - Rote-Hand-Brief zu Finasterid: Risiko sexueller Dysfunktionen und psychischer Störungen. Abgerufen am 3. August 2018.
  31. BfArM - Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe - Rote-Hand-Brief zu Finasterid: Risiko sexueller Dysfunktionen und psychischer Störungen. Abgerufen am 3. August 2018.
  32. BfArM - Rote-Hand-Briefe und Informationsbriefe - Rote-Hand-Brief zu Finasterid: Risiko sexueller Dysfunktionen und psychischer Störungen. Abgerufen am 3. August 2018.
  33. Fachinformation der Fa. Sandoz für Finasterid, Version 010248-B726 (September 2008).
  34. H. Wolff, C. Kunte: Therapie der androgenetischen Alopezie des Mannes mit Finasterid, 1999. MMW Fortschr Med.
  35. Packungsbeilage Finasterid.
  36. FDA: Recommendations for donor deferral (PDF; 9 kB), 28. Juli 1993.
  37. Q&A: Status of Finasteride by the World Anti-Doping Agency's (WADA) (Memento vom 14. November 2008 im Internet Archive) (PDF; 36 kB).
  38. D. Sinner: Das Schwarze Buch – Anabole Steroide. BMS-Verlag, Gronau 2007, ISBN 978-3-00-020944-4, S. 108/109.
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