Gene Drive

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Gene Drive (engl. für Genantrieb) bezeichnet Methoden zur beschleunigten Ausbreitung von Genen in Populationen.

Prinzip[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Gene Drive erzeugt eine überproportionale Vererbung in Lebewesen, die eine Entwicklungsstufe mit haploidem Genom (einfachem Chromosomensatz) durchlaufen. Bei Tieren ist diese Entwicklungsstufe die Meiose, sie besitzen die meiste Zeit jedoch einen doppelten Chromosomensatz. Das Gene Drive besteht aus einem Enzym (eine Endonuklease), das eine bestimmte DNA-Sequenz aus dem zweiten Strang eines Chromosoms ohne Gene Drive schneidet. Über eine folgende DNA-Reparatur dient der Strang mit Gene Drive (ein Chromosom hat zwei DNA-Stränge) als Reparaturvorlage für die geschnittenen DNA-Stränge. Dadurch kommt es zur überproportionalen Ausbreitung, denn alle Nachkommen tragen das Gene Drive.

Das Gene Drive kann unter anderem zum Einfügen neuer Gene verwendet werden. Wenn allerdings durch zwei Schnitte eine DNA-Sequenz entfernt wird, und die entfernte DNA-Sequenz essentiell war, entsteht ein Letalfaktor bei allen Nachkommen. Die Elterngeneration wird unfruchtbar, weil die Nachkommen während der Entwicklung sterben. Gene Drive-Systeme werden eingesetzt, um einzelne Gene entweder analog zur Gentherapie zur Ergänzung des Genoms oder zur Erzeugung einer Unfruchtbarkeit in eine Population einzuführen.[1]

Mechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene Methoden werden verwendet, um die Verbreitung von Genen zu erhöhen, z. B. modifizierte eigennützige DNA wie Homing-Endonukleasen,[2] das MEDEA und eine modifizierte CRISPR/Cas-Methode.[3][4]

Letalfaktor[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zuerst wird ein Genome Editing-Mechanismus (eine sequenzspezifische Endonuklease) erzeugt, der die Ziel-DNA-Sequenz bindet und schneidet,[2] möglichst nur an einer Sequenz im Genom (auf zwei Allelen). Alternativ kann auch eine neue Schnittstelle der Endonuklease in das Genom eingefügt werden, die dort sonst nicht vorkommt. Anschließend wird das Gen für diesen Mechanismus in die Ziel-DNA-Sequenz auf dem ersten von zwei Chromosomen eingefügt. Die Ziel-DNA ist dabei ein essentielles Gen, in das der Genome Editing-Mechanismus eingefügt wurde, wodurch das essentielle Gen geteilt und inaktiviert wird.[2] Bei natürlich vorkommender eigennütziger DNA liegt dagegen ein Gruppe-I-Intron oder ein Intein vor, wodurch das umliegende Gen nicht inaktiviert wird.[2] Gleichzeitig liegt das Gen in einer der Erkennungssequenzen der Endonuklease, wodurch ein Herausschneiden des Gens der Endonuklease verhindert wird.[2] Als Ziel-DNA-Sequenz wird zur Sterilisierung ein Gen gewählt, dessen Gen-Knockout auf nur einem von beiden Allelen nicht letal ist, bei einem vollständigen Knockout (homozygot negativ) aber letal ist.[2] Weiterhin wird ein Meiose-spezifischer Promotor verwendet, der die Genexpression der Endonuklease in der Keimbahn verstärkt.[2] Das Gene Drive-System breitet sich von einem Allel auf das Zweite aus. Aufgrund des Letalfaktors in der Keimbahn entsteht eine Unfruchtbarkeit, wenn beide Allele das Gene Drive-System tragen (Homozygotie).

Zusätzliche Gene[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daneben können auch weitere Gene in das Gene Drive-System eingefügt werden (Cargo-Gene). Beispielsweise können Resistenzfaktoren gegen Parasiten oder Viren in eine Population von Insekten eingeführt werden.[5][6][7][8] Das Gene Drive-System kann verwendet werden, um die Geschlechtsanteile (männlich/weiblich) in einer Population zu verändern.[9]

Gene-Drive-Inaktivierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Durch Verwendung eines weiteren Gene Drive-Systems (englisch Cas9-triggered chain ablation, kurz CATCHA, basierend auf Cas9) kann ein Gene Drive-System in einer Population inaktiviert werden.[10]

Sicherheit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aufgrund der Ausbreitung von Gene Drive-Systemen innerhalb einer Art unterliegen der Umgang und die Herstellung in Deutschland der biologischen Sicherheitsstufe 2.[11] Ein Problem beim Gene Drive ist die Aufrechterhaltung eines Selektionsdrucks auf den Resistenzfaktor, wenn dieser dem Wirt keinen Selektionsvorteil bringt, denn ein Gene Drive-System mit einem mutierten und inaktivierten Resistenzfaktor würde sich in Konkurrenz in der Population ausbreiten.[7] Ein weiteres Problem ist eine mögliche unbeabsichtigte Freisetzung, wodurch ein Gene Drive-System sich in Populationen in der Wildnis ausbreiten würde.[12] Der Übergang auf eine Population in der Wildnis kann durch Verwendung einer Erkennungssequenz vermieden werden, die nur im Laborstamm vorkommt und sonst aber nicht in der Art. Bei induzierbaren Promotoren ohne Basalexpression wird in Abwesenheit des Induktors das Gene Drive-System wie andere DNA ohne Gene Drive vererbt.[11]

Im August 2016 publizierte eine Gruppe von Umweltorganisationen, die sich mit synthetischer Biologie beschäftigen, die Civil Society Working Group on Gene Drives (Zivilgesellschaftliches Arbeitsgemeinschaft zu Gene-Drives) das Manifest Reckless Driving: Gene drives and the end of nature (Rücksichtsloser Antrieb: Gen-Drives und das Ende der Natur), um vor den ökologischen und gesellschaftlichen Folgen der Technik zu warnen.[13]

Vorsorgeprinzip[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mitte Dezember 2016 beschloss die 13. „Conference of the Parties to the Convention on Biological Diversity“ (COP CBD, Vertragsstaatenkonferenz bzw. „UN-Artenschutzgipfel“) in Cancún (Mexiko) die Anwendung des Vorsorgeprinzips auch auf Gene-Drives.[14]

Anwendungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Gene Drive-Systeme wurden in Hefen, Stechmücken und Fruchtfliegen angewendet.[15] Mögliche Anwendungen liegen in der Gentherapie.[15]

Vereinfachte Darstellung der Ausrottung einer Population von 4 Individuen durch Unfruchtbarkeit. Gesunde Individuen sind grün, Träger des rezessiven "Unfruchtbarkeits-Gens" sind rot und unfruchtbare Individuen sind weiß markiert.

Die Bill & Melinda Gates Foundation versucht eine auf der Gen-Editiertechnik CRISPR/Cas9 basierende Methode zu entwickeln, den Überträger von Malaria, die Anopheles-Mücke, mit Hilfe des Gene Drive-Prinzips auszurotten, um so die Malaria zu bekämpfen.[6] Stark vereinfacht funktioniert der Mechanismus zur Ausrottung der Art dadurch, dass alle Nachkommen einer manipulierten Mücke Träger eines rezessiven Gens sind, das aber erst dann zu einer Beeinträchtigung (zum Beispiel Unfruchtbarkeit oder nur männliche Nachkommen) führt, wenn Vater und Mutter Träger des Gens sind. Dass beide Elternteile das schädliche Gen tragen, wird durch den Gene Drive erreicht, der die Wahrscheinlichkeit, das schädliche Gen zu vererben, deutlich erhöht.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Gene Drive-Technologien wurden erstmals 2003 von Austin Burt vorgeschlagen.[2]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Y. S. Chan, D. S. Huen, R. Glauert, E. Whiteway, S. Russell: Optimising homing endonuclease gene drive performance in a semi-refractory species: the Drosophila melanogaster experience. In: PloS one. Band 8, Nummer 1, 2013, S. e54130, doi:10.1371/journal.pone.0054130, PMID 23349805, PMC 3548849 (freier Volltext).
  • J. Pugh: Driven to extinction? The ethics of eradicating mosquitoes with gene-drive technologies. In: Journal of medical ethics. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] April 2016, doi:10.1136/medethics-2016-103462, PMID 27118691

Rezeption[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. A. K. Lindholm, K. A. Dyer, R. C. Firman, L. Fishman, W. Forstmeier, L. Holman, H. Johannesson, U. Knief, H. Kokko, A. M. Larracuente, A. Manser, C. Montchamp-Moreau, V. G. Petrosyan, A. Pomiankowski, D. C. Presgraves, L. D. Safronova, A. Sutter, R. L. Unckless, R. L. Verspoor, N. Wedell, G. S. Wilkinson, T. A. Price: The Ecology and Evolutionary Dynamics of Meiotic Drive. In: Trends in ecology & evolution. Band 31, Nummer 4, April 2016, S. 315–326, doi:10.1016/j.tree.2016.02.001, PMID 26920473.
  2. a b c d e f g h A. Burt: Site-specific selfish genes as tools for the control and genetic engineering of natural populations. In: Proceedings. Biological sciences / The Royal Society. Band 270, Nummer 1518, Mai 2003, S. 921–928, doi:10.1098/rspb.2002.2319, PMID 12803906, PMC 1691325 (freier Volltext).
  3. K. M. Esvelt, A. L. Smidler, F. Catteruccia, G. M. Church: Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations. In: eLife. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juli 2014, doi:10.7554/eLife.03401, PMID 25035423, PMC 4117217 (freier Volltext).
  4. V. M. Gantz, E. Bier: Genome editing. The mutagenic chain reaction: a method for converting heterozygous to homozygous mutations. In: Science. Band 348, Nummer 6233, April 2015, S. 442–444, doi:10.1126/science.aaa5945, PMID 25908821, PMC 4687737 (freier Volltext).
  5. N. Windbichler, M. Menichelli, P. A. Papathanos, S. B. Thyme, H. Li, U. Y. Ulge, B. T. Hovde, D. Baker, R. J. Monnat, A. Burt, A. Crisanti: A synthetic homing endonuclease-based gene drive system in the human malaria mosquito. In: Nature. Band 473, Nummer 7346, Mai 2011, S. 212–215, doi:10.1038/nature09937, PMID 21508956, PMC 3093433 (freier Volltext).
  6. a b A. Hammond, R. Galizi, K. Kyrou, A. Simoni, C. Siniscalchi, D. Katsanos, M. Gribble, D. Baker, E. Marois, S. Russell, A. Burt, N. Windbichler, A. Crisanti, T. Nolan: A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles gambiae. In: Nature biotechnology. Band 34, Nummer 1, Januar 2016, S. 78–83, doi:10.1038/nbt.3439, PMID 26641531. PMC 4913862 (freier Volltext).
  7. a b Y. S. Chan, D. A. Naujoks, D. S. Huen, S. Russell: Insect population control by homing endonuclease-based gene drive: an evaluation in Drosophila melanogaster. In: Genetics. Band 188, Nummer 1, Mai 2011, S. 33–44, doi:10.1534/genetics.111.127506, PMID 21368273, PMC 3120159 (freier Volltext).
  8. V. M. Gantz, N. Jasinskiene, O. Tatarenkova, A. Fazekas, V. M. Macias, E. Bier, A. A. James: Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anopheles stephensi. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 112, Nummer 49, Dezember 2015, S. E6736–E6743, doi:10.1073/pnas.1521077112, PMID 26598698, PMC 4679060 (freier Volltext).
  9. Z. N. Adelman, Z. Tu: Control of Mosquito-Borne Infectious Diseases: Sex and Gene Drive. In: Trends in parasitology. Band 32, Nummer 3, März 2016, S. 219–229, doi:10.1016/j.pt.2015.12.003, PMID 26897660, PMC 4767671 (freier Volltext).
  10. B. Wu, L. Luo, X. J. Gao: Cas9-triggered chain ablation of cas9 as a gene drive brake. In: Nature biotechnology. Band 34, Nummer 2, Februar 2016, S. 137–138, doi:10.1038/nbt.3444, PMID 26849513.
  11. a b ZKBS: Az. 45310.0111, Februar 2016: Stellungnahme der ZKBS zur Einstufung von gentechnischen Arbeiten zur Herstellung und Verwendung von höheren Organismen mit rekombinanten Gene-Drive-Systemen. Abgerufen am 28. Februar 2016.
  12. O. S. Akbari, H. J. Bellen, E. Bier, S. L. Bullock, A. Burt, G. M. Church, K. R. Cook, P. Duchek, O. R. Edwards, K. M. Esvelt, V. M. Gantz, K. G. Golic, S. J. Gratz, M. M. Harrison, K. R. Hayes, A. A. James, T. C. Kaufman, J. Knoblich, H. S. Malik, K. A. Matthews, K. M. O'Connor-Giles, A. L. Parks, N. Perrimon, F. Port, S. Russell, R. Ueda, J. Wildonger: BIOSAFETY. Safeguarding gene drive experiments in the laboratory. In: Science. Band 349, Nummer 6251, August 2015, S. 927–929, doi:10.1126/science.aac7932, PMID 26229113, PMC 4692367 (freier Volltext).
  13. : synbiowatch.org: Reckless Driving: Gene drives and the end of nature (2. September 2016)
  14. badische-zeitung.de, Wirtschaft, 20. Dezember 2016, Christian Mihatsch: UN-Konferenz stellt Weichen für Erhalt der Tier- und Pflanzenvielfalt (20. Dezember 2016)
  15. a b V. M. Gantz, E. Bier: The dawn of active genetics. In: BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. Band 38, Nummer 1, Januar 2016, S. 50–63, doi:10.1002/bies.201500102, PMID 26660392.
  16. deutschlandfunk.de, Forschung aktuell, 1. November 2016, Ralf Krauter: Gene im Dienste der Dramaturgie (20. Dezember 2016)