Genexpressionstest

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Als Genexpressionstest bezeichnet man eine kommerziell erhältliche Methode zur Genexpressionsanalyse, insbesondere bei der Auswahl einer individuell optimierten Brustkrebstherapie. Dieser Test kann von einem geeigneten Labor als Service durchgeführt oder in Form konfigurierter Reagenzien angeboten werden. Diese optimierten Reagenzien erlauben es auch weniger spezialisierten Labors, die Analyse durchzuführen. Genexpressionstests sind Bestandteil der sogenannten „stratifizierten“ oder auch personalisierten Medizin, bei der genomische Merkmale (prognostischen Biomarker) dazu dienen sollen, Behandlungen von Krankheiten individuell zu optimieren.[1]

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Genexpressionstests für die Genexpressionsanalyse werden zumeist entweder in Form von Microarrays für die genomweite Analysen angeboten oder in Form einer DNA-Sequenzierung im Hochdurchsatz nach einer RNA-Reinigung und nach einer reversen Transkription. Niedrig-Dichte-Arrays (Low Density Arrays) mit geringer Abdeckung werden für Forschungszwecke zunehmend weniger gebräuchlich. Die Genexpressionstests für klinische Anwendungen beschränken sich im Gegensatz zu den Tests für Forschungszwecke zumeist auf die Analyse einiger weniger Gene. Derzeit finden Genexpressionstests in der Klinik primär Anwendung bei der Auswahl einer individuell optimierten Therapie bei Brustkrebs.[2]

Genexpressionstests der ersten Generation analysieren ausschließlich die mRNA-Expression eines Tumors. Neuere Genexpressionstests beziehen auch Informationen aus anderen Quellen ein.

Genexpressionstests für die Therapieauswahl von Brustkrebs[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Derzeit angebotene Expressionstests für die Therapieauswahl von Brustkrebs sind z. B. MammaTyper, MammaPrint, Oncotype DX, PAM50 ROR, genomic grade index (GGI), EndoPredict, BCI und Curebest 95GC.[3][4] Allen Genexpressionstests ist gemein, dass sie eine Untergruppe der Brustkrebspatientinnen identifizieren sollen, die ohne Chemotherapie optimal behandelt werden können.[5] Eine Änderung der Therapiewahl durch Genexpressionstests resultiert nicht unbedingt in einer Änderung der Überlebensrate der Patienten, weshalb Genexpressionstests zur Änderung der Therapiewahl mit Vorsicht zu bewerten sind.[3]

EndoPredict[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

EndoPredict ist ein Genexpressionstest der zweiten Generation, der die mRNA-Expression von 11 Genen mit der Größe des Tumors sowie der Anzahl der von Tumorzellen befallenen Achsellymphknoten verknüpft. Als Ergebnis gibt er die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine Patientin ohne Anwendung einer Chemotherapie innerhalb von zehn Jahren nach der Operation erneut an Krebs erkranken wird.[6] Endopredict gibt keine Empfehlung zur Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie.[3]

EndoPredict wurde als CE-markierter diagnostischer Test klinisch[6][7][8] und analytisch[9][10] validiert. Er kann mit RNA aus formalin-fixiertem und paraffin-eingebettetem Gewebe aus dem Operationspräparat oder aus einer diagnostischen Stanzbiopsie durchgeführt werden.[11][12] Basierend auf den publizierten Daten bescheinigt die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) dem EndoPredict in ihren Leitlinien seit dem Jahr 2013 den Evidenzlevel 1.[13]

Eine Patientin mit einem laut EndoPredict niedrigem Tumorrisiko hat eine 96%ige Sicherheit, auch ohne Einsatz von Chemotherapie über mindestens zehn Jahre tumorfrei zu bleiben. Etwa 65 % aller Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem primärem Brustkrebs haben laut EndoPredict-Ergebnis ein niedriges Tumorrisiko.[7] EndoPredict ist signifikant bei der Vorhersage von Früh- wie Spätmetastasen und erlaubt so eine Aussage über den zu erwartenden langfristigen Krankheitsverlauf und eine entsprechend angepasste individualisierte Therapie.[14]

Mammaprint[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mammaprint untersucht die Genexpression von 71 Genen. Mammaprint gibt sowohl eine Aussage über die Prognose als auch eine Empfehlung zur Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie.[3][15]

Mammatyper[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

MammaTyper ist ein Genexpressionstest, der einen quantitativen Nachweis des mRNA-Expressionsstatus der vier Biomarkergene ERBB2 (HER2), ESR1 (ER), PGR (PR) und MKI67 (Proliferationsmarker Ki-67) in humanem Brustkrebsgewebe ermöglicht.[16][17] Die Kombination der Ergebnisse für die vier Marker erlaubt eine molekulare Subtypisierung von Tumorgewebe gemäß der St.-Gallen-Klassifikation in die fünf Subtypen Luminal A-like, Luminal B-like (HER2 positive), Luminal B-like (HER2 negative), HER2 positive (non-luminal) und Triple negative (ductal).[18][19] MammaTyper verwendet Gesamt-RNA, die aus Formalin-fixiertem und in Paraffin-eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe extrahiert wird. Die Analyse der Genexpression erfolgt durch eine qRT-PCR.

Oncotype DX[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Oncotype-DX-Brustkrebstest ist ein Genexpressionstest für Patientinnen, die an frühem und hormonrezeptorpositivem invasivem Brustkrebs erkrankt sind. Er untersucht die Aktivität von insgesamt 21 Genen in Gewebeproben des Tumors. Sie wird in einen Zahlenwert zwischen 0 und 100 (Recurrence-Score) umgerechnet. Dieser ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, mit der der Brustkrebs bei dieser individuellen Patientin wieder auftreten wird (Rezidiv) und ob auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann.[20] Der Test wurde in 13 klinischen Studien mit mehr als 4.000 Brustkrebspatientinnen evaluiert.[21][22] Dagegen hat eine Untersuchung der Impakt 2012-Arbeitsgruppe die analytische und klinische Validität von Oncotype DX und MammaPrint bestätigt.[23] In einer multivariaten Analyse war der Oncotype DX lediglich innerhalb der ersten fünf Jahre nach der Primärtherapie signifikant prognostisch für das Wiederauftreten der Tumoren; die Häufigkeit von Spätmetastasen sagte er nicht voraus.[24] Der Oncotype DX wird ausschließlich im Labor des Herstellers durchgeführt und erfordert einen Versand einer Tumorprobe in die USA. Oncotype DX und Endopredict weisen nur eine teilweise Korrelation in der Voraussagekraft auf.[25]

Oncotype-DX ist in den Behandlungsleitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) und des US-amerikanischen Krebsnetzwerks (NCCN) zur Brustkrebsbehandlung von Patientinnen ohne Lymphknotenbefall mit hormonrezeptorpositiver invasiver Erkrankung aufgenommen; auch von den Expertenpanels der internationalen St.-Gallen-Konsensuskonferenz sowie der European Society for Medical Oncology (ESMO).[26][27] Oncotype-DX wurde in die Empfehlungen von NICE und 2014 in die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) mit Evidenzlevel 1 aufgenommen. Neben dem Oncotype-DX-Brustkrebstest bietet Genomic Health auch einen Oncotype-DX-Darmkrebstest zur Bewertung des Rezidivrisikos bei Patienten mit einer Darmkrebserkrankung in Stadium II oder III an.

Prosigna[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Prosigna ist ein Genexpressionstest[28] bei Brustkrebs, welcher auf der PAM-50-Gen-Signatur (Gruppe von 50 Genen) basiert und von der FDA zugelassen und in Europa CE-zertifiziert ist. Mit diesem Test kann nicht nur das Rückfallrisiko (ROR) der einzelnen Patientin abgeschätzt werden,[29] er gibt auch Auskunft über den biologischen Subtyp des Tumors.

Der Prosigna-Test wurde an mehreren Kohorten der prospektiv-randomisierten Studien mit konsistenten Ergebnissen untersucht (MA 5, MA-12, TransATAC, ABCSG-8, GEICAM 9906). In der Meta-Analyse der TransATAC und ABCSG-8 Studien (u. a. Gnant[30] et al., ASCO 2013, Hauptvortrag) zeigte sich, dass der Test eine zusätzliche prognostische Information zu den klassischen Prognosefaktoren liefert. Dabei konnte eine Gruppe der Patientinnen (auch in der nodal-positiven Situation) identifiziert werden (40–50 %), die eine exzellente Prognose auch ohne Chemotherapie aufweisen.

Anwendung in Deutschland[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Biomarker-basierte Tests bei der Behandlung von Brustkrebs werden derzeit in Deutschland von den Gesetzlichen Krankenversicherungen nicht als Regelleistungen anerkannt, dabei anfallende Kosten werden allenfalls auf besonderen Antrag erstattet.[31] Bei einem Workshop über „Methodenfragen in der stratifizierten Medizin“ im Jahr 2013 riet eine nationale Expertenrunde gegenwärtig von einer Kostenübernahme ab. Als Grund wurden Zweifel an der Evidenz der zugrunde liegenden Versuchsdesigns, sogenannter prospektiv-retrospektiver Studien, angeführt, die zurzeit eine Evidenzeinstufung nicht möglich machen.[32] Die Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt 2014 die Anwendung bei Patientinnen nur dann, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen. Insgesamt ist sie der Ansicht, dass der routinemäßige Einsatz von Genexpressionstests derzeit noch nicht generell empfohlen werden kann.[33]

2016 beurteilte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen den Nutzen von Mammaprint als "unklar"; für die anderen Produkte lägen keine zur Bewertung geeigneten Studien vor.[34][35]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Theo Dingermann: Der Wert von Biomarkern. In: Pharmazeutische Zeitung, online Ausgabe, Heft 20/2012.
  2. Sparano JA, Fazzari M, Kenny PA.: Clinical application of gene expression profiling in breast cancer. In: Surgical Oncology Clinics of North America. 19, Nr. 3, 2010, S. 581–606. PMID 20620929. doi:10.1016/j.soc.2010.03.008 (zurzeit nicht erreichbar)
  3. a b c d P. Sinn, S. Aulmann, R. Wirtz, S. Schott, F. Marmé, Z. Varga, A. Lebeau, H. Kreipe, A. Schneeweiss: Multigene Assays for Classification, Prognosis, and Prediction in Breast Cancer: a Critical Review on the Background and Clinical Utility. In: Geburtshilfe und Frauenheilkunde. Band 73, Nummer 9, September 2013, ISSN 0016-5751, S. 932–940, doi:10.1055/s-0033-1350831, PMID 24771945, PMC 3859151 (freier Volltext).
  4. Y. Naoi, S. Noguchi: Multi-gene classifiers for prediction of recurrence in breast cancer patients. In: Breast cancer (Tokyo, Japan). [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2015, ISSN 1880-4233, doi:10.1007/s12282-015-0596-9, PMID 25700572.
  5. Harbeck N, Sotlar K, Wuerstlein R, Doisneau-Sixou S.: Molecular and protein markers for clinical decision making in breast cancer: Today and tomorrow.. In: Cancer Treatment Reviews. 2013. PMID 24138841. doi:10.1016/j.ctrv.2013.09.014. Epub ahead of print.
  6. a b Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, Dietze O, Greil R, Jelen A, Sevelda P, Freibauer C, Müller V, Jänicke F, Schmidt M, Kölbl H, Rody A, Kaufmann M, Schroth W, Brauch H, Schwab M, Fritz P, Weber KE, Feder IS, Hennig G, Kronenwett R, Gehrmann M, Gnant M; for the EP Investigators.: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. In: Clinical Cancer Research. 17, Nr. 18, 2011, S. 6012–6020. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0926. PMID 21807638.
  7. a b P. Dubsky, M. Filipits, R. Jakesz, M. Rudas, C. F. Singer, R. Greil, O. Dietze, I. Luisser, E. Klug, R. Sedivy, M. Bachner, D. Mayr, M. Schmidt, M. C. Gehrmann, C. Petry, K. E. Weber, R. Kronenwett, J. C. Brase, M. Gnant; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG).: EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer. In: Annals of Oncology. 24, Nr. 3, 2013, S. 640–647. doi:10.1093/annonc/mds334. PMID 23035151. PMC 3574544 (freier Volltext).
  8. M. Martin, J. C. Brase, M. Ruiz-Borrego, K. Krappmann, B. Munarriz, K. Fisch, A. Ruiz, K. E. Weber, C. Crespo, C. Petry, C. A. Rodriguez, R. Kronenwett, L. Calvo, E. Alba, E. Carrasco, M. Casas, R. Caballero, A. Rodriguez-Lescure: Prognostic performance of the EndoPredict score in node-positive chemotherapy-treated ER+/HER2– breast cancer patients: results from the GEICAM/9906 trial. In: Cancer Research. 72, Nr. 24, 2012. doi:10.1158/0008-5472.SABCS12-P2-10-11.
  9. R. Kronenwett, K. Bohmann, J. Prinzler, B. V. Sinn, F. Haufe, C. Roth, M. Averdick, T. Ropers, C. Windbergs, J. C. Brase, K. E. Weber, K. Fisch, B. M. Müller, M. Schmidt, M. Filipits, P. Dubsky, C. Petry, M. Dietel, C. Denkert.: Decentral gene expression analysis: analytical validation of the Endopredict genomic multianalyte breast cancer prognosis test. In: BMC Cancer. 12, 2012, S. 456–466. doi:10.1186/1471-2407-12-456. PMID 23039280. PMC 3534340 (freier Volltext).
  10. C. Denkert, R. Kronenwett, W. Schlake, K. Bohmann, R. Penzel, K. E. Weber, H. Höfler, U. Lehmann, P. Schirmacher, K. Specht, M. Rudas, H. H. Kreipe, P. Schraml, G. Schlake, Z. Bago-Horvath, F. Tiecke, Z. Varga, H. Moch, M. Schmidt, J. Prinzler, D. Kerjaschki, B. V. Sinn, B. M. Müller, M. Filipits, C. Petry, M. Dietel:: Decentral gene expression analysis for ER+/Her2- breast cancer: results of a proficiency testing program for the EndoPredict assay. In: Virchows Archives. 460, Nr. 3, 2012, S. 251–259. doi:10.1007/s00428-012-1204-4. PMID 22371223.
  11. Müller BM, Brase JC, Haufe F, Weber KE, Budzies J, Petry C, Prinzler J, Kronenwett R, Dietel M, Denkert C.: Comparison of the RNA-based EndoPredict multigene test between core biopsies and corresponding surgical breast cancer sections. In: Journal of Clinical Pathology. 65, Nr. 7, 2012, S. 660–662. doi:10.1136/jclinpath-2012-200716. PMID 22447922. PMC 3426896 (freier Volltext).
  12. Müller BM, Keil E, Lehmann A, Winzer KJ, Richter-Ehrenstein C, Prinzler J, Bangemann N, Reles A, Stadie S, Schoenegg W, Eucker J, Schmidt M, Lippek F, Jöhrens K, Pahl S, Sinn BV, Budczies J, Dietel M, Denkert C.: The EndoPredict Gene-Expression Assay in Clinical Practice – Performance and Impact on Clinical Decisions. In: PLOS ONE. 8, Nr. 6, 2013, S. e68252. doi:10.1371/journal.pone.0068252. PMID 23826382. PMC 3694878 (freier Volltext).
  13. Leitlinien Brustkrebs der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V.(2013): Prognostische und Prädiktive Faktoren (PDF)
  14. Dubsky P, Brase JC, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, Dietze O, Luisser I, Klug E, Sedivy R, Bachner M, Mayr D, Schmidt M, Gehrmann MC, Petry C, Weber KE, Fisch K, Kronenwett R, Gnant M, Filipits M.: The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. In: British Journal of Cancer. 109, Nr. 12, 2013, S. 2959–2964. doi:10.1038/bjc.2013.671. PMID 24157828.
  15. M. Knauer, S. Mook, E. J. Rutgers, R. A. Bender, M. Hauptmann, M. J. van de Vijver, R. H. Koornstra, J. M. Bueno-de-Mesquita, S. C. Linn, L. J. van 't Veer: The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. In: Breast cancer research and treatment. Band 120, Nummer 3, April 2010, ISSN 1573-7217, S. 655–661, doi:10.1007/s10549-010-0814-2, PMID 20204499.
  16. M. Laible, K. Schlombs, K. Kaiser, E. Veltrup, S. Herlein, S. Lakis, R. Stöhr, S. Eidt, A. Hartmann, R. M. Wirtz, U. Sahin: Technical validation of an RT-qPCR in vitro diagnostic test system for the determination of breast cancer molecular subtypes by quantification of ERBB2, ESR1, PGR and MKI67 mRNA levels from formalin-fixed paraffin-embedded breast tumor specimens. In: BMC cancer. Band 16, Juli 2016, S. 398, doi:10.1186/s12885-016-2476-x, PMID 27389414, PMC 4936300 (freier Volltext).
  17. R. M. Wirtz, H. Sihto, J. Isola, P. Heikkilä, P. L. Kellokumpu-Lehtinen, P. Auvinen, T. Turpeenniemi-Hujanen, S. Jyrkkiö, S. Lakis, K. Schlombs, M. Laible, S. Weber, S. Eidt, U. Sahin, H. Joensuu: Biological subtyping of early breast cancer: a study comparing RT-qPCR with immunohistochemistry. In: Breast cancer research and treatment. Band 157, Nummer 3, Juni 2016, S. 437–446, doi:10.1007/s10549-016-3835-7, PMID 27220750, PMC 4903103 (freier Volltext).
  18. A. Goldhirsch, E. P. Winer, A. S. Coates, R. D. Gelber, M. Piccart-Gebhart, B. Thürlimann, H. J. Senn: Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. In: Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Band 24, Nummer 9, September 2013, S. 2206–2223, doi:10.1093/annonc/mdt303, PMID 23917950, PMC 3755334 (freier Volltext).
  19. B. Weigelt, F. L. Baehner, J. S. Reis-Filho: The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. In: The Journal of pathology. Band 220, Nummer 2, Januar 2010, S. 263–280, doi:10.1002/path.2648, PMID 19927298.
  20. P. Sinn, S. Aulmann, R. Wirtz, S. Schott, F. Marmé, Z. Varga, A. Lebeau, H. Kreipe, A. Schneeweiss: Multigene Assays for Classification, Prognosis, and Prediction in Breast Cancer: a Critical Review on the Background and Clinical Utility. In: Geburtshilfe und Frauenheilkunde. Band 73, Nummer 9, September 2013, ISSN 0016-5751, S. 932–940, doi:10.1055/s-0033-1350831, PMID 24771945, PMC 3859151 (freier Volltext).
  21. Paik S, Shak S, Tang G, et al.: A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer, N Engl J Med 2004;351(27):2817-26 | doi:10.1056/NEJMoa041588.
  22. Paik S, Tang G, Shak S, et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer, J Clin Oncol. 2006; 24(23): 3726-34 | doi:10.1200/JCO.2005.04.7985.
  23. H. A. Azim, S. Michiels, F. Zagouri, S. Delaloge, M. Filipits, M. Namer, P. Neven, W. F. Symmans, A. Thompson, F. André, S. Loi, C. Swanton: Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: The IMPAKT 2012 Working Group Consensus Statement. In: Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. Band 24, Nummer 3, März 2013, ISSN 1569-8041, S. 647–654, doi:10.1093/annonc/mds645, PMID 23337633.
  24. Dennis C. Sgroi, Ivana Sestak, Jack Cuzick, et al.: Prediction of late distant recurrence in patients with estrogen-receptor-positive breast cancer: a prospective comparison of the breast-cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the TransATAC study population.. In: Lancet Oncology. 14, Nr. 11, 2013, S. 1067–1076. doi:10.1016/S1470-2045(13)70387-5. PMID 24035531.
  25. Z. Varga, P. Sinn, F. Fritzsche, A. von Hochstetter, A. Noske, P. Schraml, C. Tausch, A. Trojan, H. Moch: Comparison of EndoPredict and Oncotype DX test results in hormone receptor positive invasive breast cancer. In: PloS one. Band 8, Nummer 3, 2013, ISSN 1932-6203, S. e58483, doi:10.1371/journal.pone.0058483, PMID 23505515, PMC 3591350 (freier Volltext).
  26. B. Wörmann, F. Overkamp, O. Rick, K. Possinger: Mammakarzinom der Frau. Hrsg.: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) 2011.
  27. M. Gnant, N. Harbeck, C. Thomssen: St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion. In: Breast care. Band 6, Nummer 2, 2011, S. 136–141, doi:10.1159/000328054, PMID 21633630, PMC 3100376 (freier Volltext).
  28. P. Sinn, S. Aulmann u. a.: Multigene Assays for Classification, Prognosis, and Prediction in Breast Cancer: a Critical Review on the Background and Clinical Utility. In: Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 73, 2013, S. 932–940, doi:10.1055/s-0033-1350831.
  29. Mitch Dowsett, Ivana Sestak, Elena Lopez-Knowles, Kalvinder Sidhu, Anita K. Dunbier, J. Wayne Cowens, Sean Ferree, James Storhoff, Carl Schaper, Jack Cuzick: Comparison of PAM50 Risk of Recurrence (ROR) Score With Oncotype DX and IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Program and abstracts of the 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. In: Journal of Clinical Oncology. 1. Juli 2013 JCO.2012.46.1558.
  30. Gnant et al.: Clinical Validation of the PAM50 risk of recurrence (ROR) score for predicting residual risk of distant-recurrence (DR) after endocrine therapy in postmenopausal women with HR+ early breast cancer: ABCSG study, SABCS 2012. ASCO 2013, Abstract 506, veröffentlicht am 6. Dezember 2013.
  31. Verweigert sich die GKV der modernen Krebsdiagnostik? Transkrip, Nachrichtenportal der Biocom AG, Artikel vom 8. Oktober 2013
  32. Janine Biermann, Jürgen Wasem, Sarah Mostardt: Interdisziplinärer Workshop: Notwendiges Evidenzlevel und verfügbare Verfahrenswege der Erstattungsfähigkeit von prognostischen und prädiktiven diagnostischen Tests: Probleme und Lösungsvorschläge. Version 1.0. Institut für Betriebswirtschaft und Volkswirtschaft (IBES) der Universität Duisburg-Essen. IBES-Diskussionsbeitrag Nr. 201, September 2013.
  33. AGO e. V. in der DGGG e. V. sowie in der DKG e. V.: Guidelines Breast. Version 2014.1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome. Prognostische und prädiktive Faktoren
  34. Biomarker-Tests bei Brustkrebs: Entscheidung über Chemotherapie bleibt schwierig.Pressemitteilung des IQWiG, 5. Dezember 2016 (abgerufen 12. Dezember 2016)
  35. Nutzen nicht belegt. Ärzte Zeitung 6. Dezember 2016 (abgerufen 12. Dezember 2016)
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